Page 136 - 《中国药房》2023年4期
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用。而基因-药物共载体系可以利用彼此不同的治疗机                            AmB进入体内后部分与人体细胞结合，导致溶血、肾损
                                               [17]
          制弥补相互的不足，达到协同治疗的目的 。目前，双                            伤等不良反应。而 AmB 含脂制剂被 MPS 吞噬，聚集于
          载药脂质体已取得了重要的临床进展，有多种制剂正进                            肝和脾，从而减少与肾小管细胞膜上胆固醇的结合，降
                                [18]
          行临床前和临床阶段研究 ，如阿糖胞苷/柔红霉素脂质                           低肾毒性。临床前研究显示，相比等剂量的游离AmB，
          体CPX-351于2017年在美国获批上市，标志着双载药脂                       AmB含脂制剂具有更高的血浆峰值浓度和曲线下面积，
          质体已进入临床治疗应用阶段。                                      预示着 AmB 含脂制剂具有更高的治疗潜力 。目前已
                                                                                                   [24]
          3 脂质体的临床应用                                          有 3 种配方的 AmB 含脂制剂上市，包括 AmB 脂质复合
              脂质体作为一种成熟的药物递送载体已被广泛应                           体、AmB 胆固醇硫酸酯复合物和 AmB 脂质体。这 3 种
          用于抗肿瘤、抗感染、疫苗等多种制剂的制备                                制剂在粒径、结构、脂质成分、AmB 浓度等方面有所不
          3.1 抗肿瘤                                             同，导致三者的组织分布、血浆浓度、巨噬细胞的摄取
              抗肿瘤治疗是脂质体制剂应用最为广泛的领域。                           率、在感染部位的浓度都存在一定差异 。由于含脂制
                                                                                               [25]
          自1995年美国FDA批准多柔比星脂质体用于卡波西肉                          剂对人体细胞的毒性都远小于单纯 AmB 制剂，所以临
          瘤、卵巢癌和乳腺癌的治疗之后，已有9种抗肿瘤治疗的                           床允许使用剂量高于单纯 AmB 制剂，还可应用于肾功
                        [19]
          脂质体制剂上市 。                                           能受损的患者。
              通过将细胞毒性药物制备成脂质体制剂，使其具有
                                                                  吸入性脂质体抗菌药物是另一类近年来取得重大
          被动或主动的肿瘤靶向性，可降低药物对非靶器官的毒
                                                              进展的脂质体类型。脂质体通过吞噬作用将药物沉积
          性。目前研究的被动靶向主要有两种机制：（1）利用高
                                                              在肺泡的巨噬细胞内，以增强药物对胞内感染的治疗效
          渗透长滞留效应（enhanced permeability and retention ef‐
                                                                [26]
                                                              果 。已获得临床应用的吸入用阿米卡星脂质体（商品
          fect，EPR）使药物滞留在肿瘤组织处，从而实现被动靶
                                                                       TM
                                                              名 Arikayce ）以电中性的脂质体包裹带正电的阿米卡
                          [21]
                  [20]
          向的目的 。Li 等 研究利用 EPR 将米托蒽醌制成 60
                                                              星，从而阻止药物与带负电荷的痰液直接接触，并可穿
          nm粒径的脂质体，从而提高了药物在肿瘤组织的分布，
                                                                                                   [27]
                                                              透痰液中铜绿假单胞菌生物膜的网状结构 。在伴有
          减少了药物在肢体远端的释放，降低了手足综合征等不
                                                              慢性铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者中进行的临
          良反应的发生率。（2）利用纳米粒子的电荷特性诱导被
                                                                                     TM
                                                              床Ⅱ期研究表明，Arikayce 治疗 14～28 d 后患者肺功
          动靶向。Wang 等 制备出携带氧离子的多柔比星脂质
                         [22]
                                                                                            [28]
                                                              能明显改善，临床效果明显且安全 。另外，纳入由鸟
          体，通过流式细胞术分析表明，肿瘤细胞对该多柔比星
                                                              分枝杆菌导致的非结核分枝杆菌肺病患者的全球性Ⅲ
          脂质体的摄取量是普通脂质体的2倍，是游离多柔比星
                                                                                               TM
                                                              期临床研究 CONVERT 显示，Arikayce 与指南标准疗
          的 8 倍。被动靶向脂质体作为一种较为成熟的靶向技
                                                              法联合用药可显著提高痰培养转阴率 。基于以上临
                                                                                               [29]
          术，已成功应用于阿霉素脂质体、多柔比星脂质体、米托
                                                              床试验结果，美国FDA于2018年批准Arikayce 用于治
                                                                                                      TM
          蒽醌脂质体等多个上市的抗肿瘤药物。
                                                              疗由鸟分枝杆菌导致的非结核分枝杆菌肺病成人患者。
              如前文所述，主动靶向脂质体利用靶向物质对脂质
                                                              3.3 疫苗
          体进行修饰，通过选择性的细胞结合或受体介导的内吞
                                                                  随着免疫学和生物工程技术的不断进步，亚单位疫
          过程实现药物在肿瘤细胞聚集。2017 年在美国获批上
                                                              苗、核酸疫苗、多糖结合疫苗等新型疫苗取得快速进展。
          市的全球首个主动靶向的双载药脂质体CPX-351，用于
          治疗继发和伴有骨髓增生异常综合征相关细胞遗传学                             脂质体用于构建新型疫苗佐剂递送系统，可保护疫苗中
          异常的急性髓细胞白血病 。该制剂开创性地将阿糖                             的关键成分——病原体抗原长效缓慢释放，并增强疫苗
                                 [23]
                                                                        [30]
          胞苷和柔红霉素两种细胞毒性药物通过两种不同的装                             的免疫原性 。研究表明，某些脂质体本身就具有独特
          载技术封装进纳米递送载体中，同时利用脂质体表面偶                            的免疫刺激功能，在特殊条件下能够诱导机体产生广谱
          联的阴离子磷脂酰甘油与白血病细胞上 CD36 和 CD91                       的获得性免疫。例如，含有单磷酸脂质A成分的脂质体可
          配体结合，通过主动摄取优先进入白血病细胞，最终在                            触发人体辅助性T细胞1免疫反应并很少产生难以耐受
          细胞核内释放药物。这种释放方式，完全实现了对白血                            的副作用，应用该技术的一些产品包括针对恶性疟原虫的
                                                                      ®
          病细胞的靶向，保证疗效的同时，降低了对正常造血干                            Mosquirix ，以及针对带状疱疹病毒的 Shringrix          ®[31―32] 。
          细胞的细胞毒性。                                            PDS0101是由阳离子脂质体R-DOTAP和人乳头瘤病毒
          3.2 抗感染                                             多肽抗原组成的治疗性疫苗，在已结束的Ⅰ期临床试验
              广谱抗真菌药物两性霉素B（amphotericin B，AmB）               （NCT02065973）中，该疫苗显示出较好的安全性，并达
                                                                                      +
                                                                                                           [33]
                                                                                +
          的含脂制剂是脂质体制剂研发最经典和成功的案例。                             到了抗原特异性CD4 和CD8 T细胞增加的次要终点 。
          · 510 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 4                               中国药房  2023年第34卷第4期
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