Page 112 - 《中国药房》2023年3期
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包括剂量依赖毒性和免疫介导毒性，细胞毒性或免疫毒                            伤、ILD等。死亡时间最短为用药后1周，最长为用药后
                                                       [20]
          性均可独立或合并发生，成为药物相关肺毒性的病因 。                           4 个月，均在确诊治疗后 1 个月内死亡。其中，病例 9 为
          癌症化疗药物通常被描述为药物相关肺毒性和组织性                             一位89岁的高龄患者，确诊后开始使用类固醇治疗时病
                    [21]
          肺炎的病因 。                                             情有所好转，随着类固醇减量，病情再次恶化，后期即使
              目前的乳腺癌临床实践指南建议将芳香化酶抑制                           增加类固醇也无好转，最终因呼吸衰竭死亡。根据
          剂和CDK4/6抑制剂联合用于绝经后HR+转移性或复发                        《CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受
                              [22]
          性乳腺癌的内分泌治疗 。随着CDK4/6抑制剂在乳腺                          体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》，可以遵循以下原
          癌治疗中的广泛应用，其安全性问题也引起了学者们的                            则进行治疗：（1）若为1级无症状，无需调整剂量，根据临
                                              [6]
          重视，已出现该类药物相关肺毒性的报道 。这提示临                            床指征采用适当的药物干预和监测；（2）若为 2 级有症
          床为改善患者预后，有必要早期发现和治疗 CDK4/6 抑                        状，暂停给药直至恢复至≤1级，降低1个剂量，如果2级
          制剂引起的肺毒性。                                           再次出现，终止治疗；（3）若为 3 或 4 级 ILD 或非感染性
                                                                           [29]
              就纳入本研究的病例来看，13例患者中有8例使用                         肺炎，终止治疗 。
          了哌柏西利，3例使用了阿贝西利，2例使用了瑞博西利，                              在纳入的13例患者中，有11例均未再使用CDK4/6
          表明现已上市的3种CDK4/6抑制剂均有可能导致药物                          抑制剂类药物；1例（病例13）再次使用该类药物又出现
          相关肺毒性。本研究中哌柏西利的肺毒性发生比例相                             药物相关肺毒性，须永久停止使用该类药物治疗；1例纵
          对较高，可能是因为该药应用于临床时间较早、临床使                            隔和肺门结节样反应患者（病例 5）继续使用该类药物，
                                 [23]
          用率较高且被研究得最多 。此外，肺毒性发生时间的                            未再出现肺毒性相关症状。所纳入病例的肺毒性 ADR
          长短可能与多种因素相关，如患者年龄、性别、体质量指                           发生级别均较高，需停药处理。虽然确诊病例停用可疑
                                                                                      [30]
          数、种族、免疫状态、疾病分期等             [24―25] 。就本研究来看，        药物并开始使用类固醇治疗 ，但仍可能有难以挽救而
          肺毒性在用药后 1 周～15 个月均有可能发生，而 3 种                       死亡的情况发生。
          CDK4/6抑制剂的肺毒性发生时间没有明显差异。                                据文献报道，目前针对新型抗肿瘤药物（免疫检查
              本研究中，13 例患者中有 12 例均以呼吸困难、胸                      点抑制剂）引起的肺炎主要的管理方法是采用皮质类
          闷、气短、干咳、乏力等症状为主诉入院，仅有1例发生低                          固醇进行治疗 ，CDK4/6 抑制剂相关性肺炎可以参考
                                                                          [31]
          热（最高 37.7 ℃），其余患者均无发热表现。由此可见，                       该方案。一旦做出正式诊断，应即刻开始给予高剂量
          CDK4/6 抑制剂的肺毒性起病较为隐匿且为非特异性，                        （通常为1～4 mg/kg）的强的松或等量皮质类固醇：对于
          易与其他类型肺部疾病相混淆，可能从无症状的影像学                            较低级别（2 级）的 ILD，强的松剂量为 1 mg/（kg/d）；对
          改变进展到呼吸衰竭，进程较为凶险。据报道，癌症治                            于 较 高 级 别（3～4 级）的 ILD，强 的 松 剂 量 为 2～4
          疗中的药物性ILD的症状通常是非特异性的，最常见的                           mg/（kg·d） 。
                                                                       [32]
                           [26]
          是干咳、乏力和胸痛 ，与本研究纳入的病例报道一致。                               本研究纳入的 1 例纵隔和肺门肉芽肿形成的病例
          目前，已有文献报道的 ADR 标志物涉及皮肤、胃肠道、                        （病例5）为该类药物的首次报道。虽然乳腺癌介导的免
                                                                                     [33]
          肾脏、血液、肌肉骨骼等多个系统 ，但肺毒性的预测尚                           疫失调可引起肉芽肿形成 ，但该患者在治疗 3 个月后
                                       [27]
          无可用的生物标志物，要想确定 CDK4/6 抑制剂诱导的                        的第1次PET扫描中未见纵隔和肺门有18氟-脱氧葡萄
          肺毒性必须依赖于临床医师排除肺部感染、淋巴管炎癌                            糖摄取，表明可能是药物相关的肉芽肿。这提示在使用
                                 [19]
          变和心源性肺水肿的诊断 。这提示临床医师一旦发                             CDK4/6 抑制剂时，应注意区分药物相关的肉芽肿与免
          现使用 CDK4/6 抑制剂的患者出现呼吸困难、低烧、咳                        疫失调介导、疾病转移性进展产生的结节，这也是临床
          嗽、乏力、胸痛等症状，应进行仔细评估并对症治疗。本                           判断的一个难点。本研究发现，CDK4/6 抑制剂引起的
          研究中仅有2例患者进行了不良事件关联性评估，余11                           肉芽肿一般为非干酪性肉芽肿，此类肉芽肿经激素治疗
          例均未提及关联性评分。用于评估不良事件因果关系                             效果良好，可以继续使用该类药物。
          的算法——计分推算法可以帮助统一不同观察者的不                                 综上所述，CDK4/6抑制剂可引发相关肺毒性反应，
          同临床印象，明确ADR与用药的关联程度，从而得出最                           有导致患者死亡的可能。临床工作者在使用该类药物
                          [28]
          终的实证诊断结果 。临床药师作为医疗团队的一员，                            时应注意其肺毒性的严峻性，须早期判断、及时停药，并
          应帮助临床医师正确执行不良事件因果关系算法，从而                            尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。但由
          确定可疑药物，减少ADR的发生。                                    于本研究纳入的文献均为国外病例报道，且病例数量有
              本研究中，13 例患者中有 5 例死亡，占总纳入病例                      限，可能给研究结果带来一定的偏倚，CDK4/6抑制剂相
          数的 38.46%，比例较高。其中使用哌柏西利者 4 例、阿                      关肺毒性的具体发生特点及详细规律还需更多国内外
          贝西利者 1 例，分别诊断为药物性肺炎、弥漫性肺泡损                          相关研究加以验证。


          · 358 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 3                               中国药房  2023年第34卷第3期
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