Page 114 - 《中国药房》2022年21期

生率也更高。这种差异可能是由4-1BB和CD28共刺激
0 0
0.1 因子之间的结构和CAR-T作用后的药动学差异造成的，
0.1
（ OR ） 0.2 （ OR ） 0.2 但具体原因有待进一步研究证实。基于研究类型的亚
lg 0.3 lg 组分析结果显示，观察性试验中的 ORR 及不良反应发
0.4 0.3
生率均较高，这可能是由于回顾性研究并未随机化，患
0.5
0.4
者的基线信息存在差别，对于结局指标的判断也可能存
0 0.5 1.0 1.5 2.0 －1.0 －0.5 0 0.5 1.0
OR OR 在差异，且本文结果基于较少的研究数量，仍需要更多
A. ORR B. CRR
RCT的验证。
0.2 0.05
本研究存在的局限性包括：（1）纳入的文献数量较
（ OR ） lg 0.6 （ OR ） lg 0.15 少，且纳入研究的 CAR-T 种类不同，给药剂量也不尽相
同，可能会增加结果的异质性。（2）共纳入了5项回顾性
1.0
0.25
研究，患者的基线信息如样本量、随访时间、CAR-T输注
1.4 0.35
前的干预措施、结局指标的评判方法等均可能存在差
－1 0 1 2 3 4 －2 －1 0 1
OR OR 异，这种临床异质性可能会影响 Meta 分析的结果。（3）
C. CRS发生率 D. 神经毒性发生率
图7 发表偏倚漏斗图 Meta分析依赖原始文献的数据，本研究的分组标准是参
照原始文献分组标准来制定的，这一环节可能造成汇总
年内复发，进而转变为 R/R DLBCL。对于 R/R DLBCL 结果与实际情况之间存在偏差。（4）多数文献并未提供
患者，常规治疗方案疗效不佳。而CAR-T在血液肿瘤免
生存分析的原始资料数据，故本文未进行CAR-T患者的
疫治疗中极具前景，其通过识别肿瘤抗原，诱导T细胞活化 生存分析。
[21]
的同时募集大量其他免疫细胞，共同清除肿瘤细胞 。
综上，CD19靶向CAR-T对改善R/R DLBCL患者的
本Meta分析结果显示，CD19靶向的CAR-T细胞治 预后有很大的潜力，但它也具有明显的毒性。目前还有
疗 R/R DLBCL 的 ORR 为 72.1%，CRR 为 50.8%，进一步 很多针对 B 细胞淋巴瘤的多靶点 CAR-T 临床试验在进
证实了CAR-T对DLBCL具有较好的疗效。本文探讨了
行中，随着嵌合抗原受体细胞工程的进展，CAR-NK（自
3种第二代CD19靶向的CAR-T细胞，与第一代相比，第 然杀伤细胞）也开始用于血液肿瘤的治疗 。笔者将持
[27]
二代 CD19 靶向的 CAR-T 细胞加入了不同的共刺激因
续追踪嵌合抗原受体细胞治疗淋巴瘤的最新进展，为更
子，即CD28或4-1BB 。Axi-cel利用CD28共刺激因子， 加合理地使用CAR-T细胞提供理论依据。
[5]
而 Tis-cel 和 Liso-cel 均使用 4-1BB。CD28 共刺激因子
参考文献
使 CAR-T 细胞依靠糖酵解代谢，促使 CAR-T 细胞向效 [ 1 ] DI Y，YE J J，ZHANG B L. Systemic diffuse large B-cell
应 T 细胞分化，导致早期 CAR-T 细胞快速扩增，但持久 lymphoma with bilateral ciliary body involvement[J].
性较差 。4-1BB 共刺激因子能促进线粒体生成，增强 Chin Med J（Engl），2020，133（1）：109-110.
[22]
呼吸作用和脂肪酸氧化，受到CD19抗原刺激后，CAR-T [ 2 ] LIANG Y，LIU H，LU Z M，et al. CD19 CAR-T expres-
细胞优先分化为中央记忆T细胞，导致CAR-T细胞量逐 sing PD-1/CD28 chimeric switch receptor as a salvage
[23]
渐达到峰值，并持续更长时间 。然而，这些共刺激因 therapy for DLBCL patients treated with different CD19-
子对临床疗效的影响程度尚不清楚。 directed CAR T-cell therapies[J]. J Hematol Oncol，2021，
CAR-T治疗DLBCL患者最主要的两种毒性反应分 14（1）：26.
[24]
别是 CRS 和神经毒性 。CRS 被认为是由 CAR-T 细胞 [ 3 ] KERSTEN M J，SPANJAART A M，THIEBLEMONT C.
和其他免疫细胞释放炎症细胞因子引起的，常见的症状 CD19-directed CAR T-cell therapy in B-cell NHL[J]. Curr
Opin Oncol，2020，32（5）：408-417.
为发热、窦性心动过速、低血压、缺氧、心功能低下和其
[ 4 ] ROEX G，TIMMERS M，WOUTERS K，et al. Safety and
他器官功能障碍等 。神经毒性的临床表现是异质性
[25]
clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple
的，患者从失语症到脑神经麻痹可能各不相同，症状通
myeloma[J]. J Hematol Oncol，2020，13（1）：164.
[26]
常包括头痛、震颤、语言障碍、癫痫和谵妄 。本文结果
[ 5 ] WESTIN J R，KERSTEN M J，SALLES G，et al. Efficacy
显示，CD19靶向的CAR-T细胞治疗R/R DLBCL患者的 and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in pa‐
CRS 发生率为 77.5%、神经毒性发生率为 41.4%，提示 tients with relapsed/refractory aggressive B-cell lympho‐
CAR-T治疗过程中CRS和神经毒性均有较高的发生率， mas：observations from the JULIET，ZUMA-1，and
应该予以重视。基于共刺激因子的亚组分析结果显示， TRANSCEND trials[J]. Am J Hematol，2021，96（10）：
CD28亚组R/R DLBCL患者的ORR更高，且不良反应发 1295-1312.

·2664· China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 21 中国药房 2022年第33卷第21期