Page 135 - 《中国药房》2022年15期
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血脑屏障常常存在不同程度的破坏，胶质瘤本身对抗肿 除或过表达，这将为胶质瘤化疗耐药的靶向治疗带来新
瘤药物的耐受才是导致化疗失败的最本质原因 。因 希望。
[7]
此，揭示其分子调节机制对于逆转肿瘤化疗耐药至关重 1.3 DNA损伤修复
要。在此，笔者对胶质瘤耐药机制进行归纳总结。 破坏肿瘤细胞的 DNA 结构促使细胞发生凋亡，是
1.1 药物转运代谢 最常见的抗肿瘤药物作用机制之一。反之，在胶质瘤化
许多抗肿瘤药物在到达治疗靶点后，可被转运蛋白 疗过程中，倘若肿瘤细胞修复受损DNA的能力增强，便
以逆浓度梯度的形式主动泵出瘤体细胞，进而减少细胞 会导致化疗药物的失效。MGMT 作为胶质瘤预后和化
内药物的积累，导致耐药发生。这一过程涉及的蛋白主 疗敏感性判断的指标之一，主要功能是修复由烷化剂造
要包括 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白 成的细胞内DNA损伤，即MGMT可通过阻止DNA交联
[15]
（multidrug resistance protein，MRP）、乳腺癌耐药蛋白 的形成，降低烷化剂对细胞的毒性作用 。错配修复
[8]
（breast cancer resistance protein，BCRP）等 。研究发现， （mismatch repair，MMR）系统主要参与 DNA 复制错误
P-gp是一种ATP依赖性药物输出泵，可同时结合化疗药 的修复，防止基因发生突变，进而抑制肿瘤的发生发展
物和 ATP，通过耗能将化疗药物转移至胶质瘤细胞外， 和耐药；并且MMR系统与MGMT之间还存在复杂的调
[9]
进而使胶质瘤细胞产生耐药 。同时，P-gp 也可表达于 控网络，研究已证明两者在胶质瘤细胞中呈负相关 [13，16] 。
血管内皮细胞，参与血肿瘤屏障（blood tumour barrier， 拓扑异构酶Ⅱ（TopⅡ）也是近年来化疗耐药研究的重要
[10]
BTB）引起的耐药 。MRP 和 P-gp 有着相同的作用，可 靶点，其可通过降低药物效应来维持胶质瘤细胞的DNA
稳定和基因组完整 。此外，另一研究还报道，当多聚
[17]
特异性识别疏水性化疗药物的转运，并与谷胱甘肽结合
ADP- 核 糖 聚 合 酶 1[poly（ADP-ribose）polymerase-1，
形成谷胱甘肽巯基共轭物转运泵，间接转运弱碱类化疗
PARP-1]、碱基切除修复（base excision repair，BER）蛋白
药物 [9－10] 。Marinho等 在研究中发现，胶质瘤细胞系中
[11]
和高迁移率族蛋白 A2（high mobility group AT-hook 2，
均存在 MRP1 和 MRP3 的高表达，并且相应基因可以直
HMGA2）的表达降低时，胶质瘤细胞对 TMZ 的敏感性
接调控肿瘤对依托泊苷和长春新碱的耐药性。BCRP最
[18]
均会增强 。综上所述，大量研究证实了DNA损伤修复
初分离于耐药乳腺癌细胞，但其在胶质瘤细胞中也存在
与胶质瘤化疗耐药存在确切的相关性，对 DNA 损伤修
高表达，能影响柔红霉素、米托蒽醌等20余种抗肿瘤药
复相关的作用靶点进行干预修饰，将为逆转胶质瘤化疗
[12]
物的药效，进而导致胶质瘤细胞产生耐药性 。总体说
耐药提供新的思路。
来，新兴研究揭示了胶质瘤放化疗耐药的分子机制，随
1.4 自噬
着高通量测序技术的快速发展，找到调控药物转运代谢
自噬在肿瘤细胞中可以表现出促进和抑制2种调控
的关键信号通路，是逆转胶质瘤细胞化疗耐药的新
机制，这主要取决于肿瘤本身的类型和状态。当化疗药
策略。
物刺激肿瘤细胞时，自噬作为一种应激反应被激活，从
1.2 细胞凋亡
而通过降解蛋白为肿瘤细胞的代谢提供充足的能量，进
当肿瘤细胞出现耐药时，细胞的凋亡/抗凋亡机制处
[19]
而促进肿瘤发展并降低化疗药物的功效 。目前研究
于失衡状态。p53 是一个经典的抑癌基因，野生型 p53
发现，PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
可直接诱导肿瘤细胞发生凋亡。在 TMZ 化疗过程中，
rapamycin，mTOR）、缺氧诱导因子1α/C-X-C趋化因子受
胶质瘤细胞产生的耐药机制常表现为野生型p53缺失或
体 4（hypoxia-inducible factor 1-alpha/C-X-C chemokine
突变，O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylgua-
receptor type 4，HIF-1α/CXCR4）、Ras/Raf/MEK 等多条
nine-DNA methyltransferase，MGMT）的表达明显增加， 信号通路参与TMZ诱导的胶质瘤细胞自噬 。因此，调
[20]
进而无法诱导细胞凋亡 。B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lym- 控自噬相关的靶基因来抑制肿瘤耐药性，可能成为治疗
[13]
phoma-2，Bcl-2）基因是众所周知的抗凋亡基因，可抑制 胶质瘤耐药的新策略。
肿瘤细胞凋亡而使其产生耐药，因而也被认定为一种新 1.5 胶质瘤干细胞变异
型的耐药基因。除此之外，凋亡系统中还有关键性因子 胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）存在于胶
同源盒（homeobox，HOX）基因，该基因在化疗过程中易 质瘤组织中，具有超强的增殖分化能力，且常规放化疗
发生高表达，可通过磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 手段对其基本无效，因此其被认为是胶质瘤复发的“罪
（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信 魁祸首” 。值得注意的是，GSCs 具备的这种强大抵抗
[21]
号通路直接抑制肿瘤细胞的凋亡，进而促进肿瘤细胞对 能力和超长生存时间，使得肿瘤细胞的耐药性会随着
TMZ产生耐药；同时，其还可激活核因子κB（nuclear fac- GSCs 变异的积聚而不断增强。相关研究也证明，胶质
tor kappa B，NF-κB）信号通路，以此提高肿瘤细胞中 瘤化疗耐药与 GSCs 中多重耐药基因、ATP 结合盒转运
MGMT 的表达水平，进而减弱化疗药物的细胞毒性 。 蛋白基因等耐药基因的高度表达均有密切联系 。综
[14]
[22]
因此，选择性地针对与肿瘤细胞凋亡相关的基因进行敲 上所述，精准筛选GSCs中差异表达的基因或蛋白，进一
中国药房 2022年第33卷第15期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 15 ·1917 ·
