Page 136 - 《中国药房》2022年15期
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步探究它们的功能及作用机制，将在逆转胶质瘤化疗耐                            径来抑制TMZ诱导的细胞凋亡 。同样，circ_HIPK3通
                                                                                       [30]
        药方面产生积极作用。                                          过与 miR-524-5p 相互作用来刺激胶质瘤细胞中驱动蛋
        1.6 上皮间充质转化                                         白家族成员 2A（kinesin family member 2A，KIF2A）表达
            目前，越来越多的证据表明，胶质瘤细胞可通过上                          上调，从而抑制胶质瘤细胞对 TMZ 的敏感性和细胞凋
                                                              [31]
        皮 间 充 质 转 化（epithelial mesenchymal transformation，  亡 。circ_0005198 是一种在胶质瘤组织、血浆样本和
        EMT）形成具有 GSCs 样特征的细胞；并且 GSCs 也可以                    TMZ 耐药细胞中高表达的竞争性内源 RNA，可以靶向
        激活EMT相关基因，促进EMT的发生，这2种生物学进                          结合 miR-198 来调节三结构域蛋白 14（tripartite motif-
        程共同造成GSCs数量成倍激增，最终促进胶质瘤侵袭、                          containing 14，TRIM14）的表达；而降低 circ_0005198 的
                                [23]
        耐药等生物学行为的进展 。一些学者甚至把 EMT、                           表达则可以直接限制耐药胶质瘤的生物学行为，显著促
        GSCs 和化疗抵抗统称为胶质瘤的“邪恶轴心”，认为这                         进肿瘤细胞凋亡，进而提高细胞对TMZ的敏感性 。此
                                                                                                      [32]
                                 [22]
        是肿瘤难以治愈的根本原因 。因此，靶向干预或逆转                            外，circRNA 还可以靶向 ATP 结合盒转运蛋白，通过促
                                                                                                      [33]
        EMT为抗胶质瘤化疗耐药提供了新的研究思路。                              进药物排泄来使肿瘤细胞获得耐药性。Hua 等 的研
        2 circRNA调控胶质瘤细胞对TMZ耐药                              究证实，miR-145-5p 是 circ_CEP128 的下游靶标，沉默
            TMZ 作为治疗恶性胶质瘤的一线治疗药物被广泛                         circ_CEP128可以通过促进miR-145-5p与三磷酸腺苷结
        应用，其细胞毒性作用的主要机制是破坏胶质瘤细胞                             合转运蛋白 G 超家族成员 2（ATP binding cassette sub-
        中的 DNA 结构，阻止 DNA 错配修复，从而诱导肿瘤                        family G member 2，ABCG2）的靶向结合，来升高胶质瘤
                     [3]
        细胞发生凋亡 。目前，已有多项研究证实一些致癌性                            细胞内的TMZ浓度，从而增强TMZ的细胞毒性作用。
        circRNA 参 与 了 胶 质 瘤 细 胞 对 TMZ 的 耐 药 。 以                 综上，circRNA 可通过调控胶质瘤细胞中的相关靶
        circ_ASAP1 为例，其在复发性胶质母细胞瘤组织和                        基因及信号通路来影响肿瘤细胞对 TMZ 的耐药性（具
        TMZ抗性细胞系中均显著上调，其海绵功能可以直接阻                           体见表 1），这不仅可以给胶质瘤的 TMZ 治疗提供关键
        碍 miR-502-5p 与 神 经 母 细 胞 瘤 RAS（neuroblastoma        靶点，还可以为逆转肿瘤化疗耐药提供新的策略。
        RAS，NRAS）的3′-UTR靶向结合，进而促进肿瘤细胞自                      表 1  circRNA 调控胶质瘤细胞对 TMZ 耐药的具体
        噬来增强胶质瘤对 TMZ 的耐药性 。circ_0000936 也                        机制
                                       [24]
        可以通过竞争性结合miR-1294来促进胶质瘤细胞自噬，                        circRNA种类  胶质瘤中表达情况  靶基因及信号通路    耐药机制      参考文献
                                                            circ_ASAP1  上调     miR-502- 5p/NRAS  自噬    [24]
        从而提高肿瘤细胞的TMZ化疗耐药性 。同样，另一致
                                         [25]
                                                            circ_0000936  上调   miR-1294      自噬        [25]
        癌性circ_0076248也被证实可通过促进细胞自噬来降低                      circ_0076248  上调   miR-181a、p53、SIRT1  自噬  [26]
        胶质瘤对 TMZ 的敏感性，其主要耐药机制是通过海绵                          circ_0072083  上调   miR-1252-5p/ALKBH5  DNA损伤修复  [28]
        吸附 miR-181a 来诱导肿瘤细胞中肿瘤蛋白 p53 和去乙                    circ_NFIX  上调      miR-132       DNA损伤修复   [29]
                                                            circ_0110757  上调   miR-1298-5p/ITGα  细胞凋亡  [30]
                                     [26]
        酰化酶 1（sirtuin 1，SIRT1）的表达 。此外，研究证明，
                                                            circ_HIPK3  上调     miR-524-5p/KIF2A  细胞凋亡  [31]
        来自 TMZ 抗性胶质瘤细胞的外泌体可以介导 circ_                        circ_0005198  上调   miR-198/TRIM14  细胞凋亡    [32]
        0042003 将 耐 药 性 传 递 给 对 TMZ 敏 感 的 胶 质 瘤 细           circ_CEP128  上调    miR-145-5p/ABCG2  药物转运代谢  [33]
          [27]
        胞 。因此，笔者认为外泌体 circRNA 在耐药方面具有                       3 circRNA 调控胶质瘤细胞对其他抗肿瘤药物
        不可否认的作用，其可以通过调控多种信号通路直接                             耐药
        参与胶质瘤化学耐药的发展。Ding 等 研究发现，外                              在胶质瘤治疗过程中，BTB的存在严重阻碍了抗肿
                                           [28]
        泌体 circ_0072083 可靶向结合 miR-1252-5p 来促进烷基             瘤药物向中枢神经系统的有效递送。Gao 等 报道，
                                                                                                    [34]
        化修复同源蛋白 5（alkylation repair homolog protein 5，      circ_USP1 在体外胶质瘤脑微血管内皮细胞（glioma-
        ALKBH5）介导的去甲基化，进而上调同源框蛋白表达，                         derived microvascular endothelial cell，GDMEC）中呈高
        以此降低TMZ对体外胶质瘤细胞和体内异种移植瘤组                            表达，并可以作为 miRNA 的分子海绵与 miR-194-5p 发
        织的毒性作用。circ_NFIX也可诱导胶质母细胞瘤细胞                        生结合。因此，circ_USP1的敲低可以通过介导miR-194-
        对 TMZ 产生耐药。Ding 等 研究证实，外泌体介导的                       5p/friend 白血病病毒整合 1（friend leukemia virus inte-
                                [29]
        circ_NFIX 可以海绵吸附 miR-132，进而使受体细胞中                   gration 1，FLI1）轴直接降低GDMEC中紧密连接相关蛋
        MGMT 的表达水平显著升高，最终导致对 TMZ 敏感的                        白5（Cldn-5）、闭合蛋白（Ocln）和闭锁连接蛋白1（ZO-1）
        胶质瘤细胞产生耐药性。                                         的表达，从而破坏 BTB 的完整并增加阿霉素的渗透
            除此之外，还有一些 circRNA也被证实可以通过调                      性，最终促进阿霉素诱导胶质瘤细胞凋亡。另一研究
        控凋亡相关基因来诱导胶质瘤细胞对 TMZ 产生耐药。                          发现，RNA 结合蛋白 KHDRBS3 在 GDMEC 中表达上
        由Mcl-1外显子反向剪接形成的circ_ 0110757被证实在                   调，其可与 circ_DENND4C 结合形成核糖核蛋白复合
        TMZ耐药胶质瘤细胞系中表达上调，其潜在耐药机制是                           物 ，进 而 提 高 circ_DENND4C 稳 定 性 ；同 样 ，
        通过miR-1298-5p/整合素α（integrin alpha，ITGα）信号途          circ_DENND4C 作为 miR-577 的分子海绵，也可影响


        ·1918 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 15                                 中国药房    2022年第33卷第15期
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