Page 134 - 《中国药房》2022年14期
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1 抗肿瘤作用 调肿瘤标志物糖类抗原 199（carbohydrate antigen 199，
1.1 抑制肿瘤细胞增殖 CA199）、CA242、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，
研究表明，有氧糖酵解的代谢重编程是癌症的重要 CEA）、铁蛋白和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的表
标志之一，在糖酵解的最后一步，丙酮酸激酶催化磷酸 达水平，进一步诱导肝癌H22细胞凋亡；此外，含笑内酯
烯醇-丙酮酸转化为丙酮酸是癌症代谢重编程中至关重 还可通过抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）
[10]
要的一步 。通常情况下，丙酮酸激酶的 M2 亚型（the 信号通路、提高 caspase-9 蛋白表达水平来诱导卵巢癌
M2 isoform of pyruvate kinase，PKM2）在单体、二聚体和 HeyA8细胞凋亡 [17－18] 。
[5]
[11]
四聚体形式之间处于平衡状态 。Li 等 研究发现，含 1.3 诱导肿瘤细胞自噬
笑内酯可通过共价结合半胱氨酸残基选择性地激活 自噬是机体利用溶酶体降解自身产生的有害物质
[19]
[20]
PKM2，促进丙酮酸激酶形成四聚体，降低PKM2的赖氨 并维持细胞稳态的自我清洁修护过程 。齐春胜等 发
现，含笑内酯可提高人结肠癌HCT116细胞的自噬率，显
酸乙酰化和核易位，进而显著抑制白血病细胞的增殖和
著上调 STAT3 的磷酸化水平；同时，该研究采用拉马克
生长。
遗传算法计算出含笑内酯与 STAT3 蛋白在体内可直接
相关机制研究表明，含笑内酯还可以从多条途径抑
结合，进一步证实含笑内酯可通过调控 STAT3 通路来
制肿瘤细胞的异常增殖 [7，12－14] 。例如，白细胞介素 6（in-
诱导人结肠癌HCT116细胞发生自噬。
terleukin 6，IL-6）/信号传导与转录激活子 3（signal trans-
1.4 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移
ducer and activator of transcription 3，STAT3）通路在胃癌
肿瘤细胞的侵袭和转移是一个多步骤、多因素参与
的发生和发展中起着重要作用，含笑内酯可通过阻断
[21]
的复杂过程。Ji 等 发现，含笑内酯可选择性地清除白
IL-6/STAT3通路来抑制胃癌AGS和N87细胞增殖 。另
[7]
血病细胞，上调核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor
外，含笑内酯能抑制乳腺癌 TNBC 细胞的增殖，并可通
E2-related factor 2，Nrf2）、白血红素加氧酶 1（heme oxy-
过降低细胞内谷胱甘肽水平，增强TNBC 细胞对顺铂的
genase 1，HO-1）等转录因子的水平，通过抑制 NF-κB 信
敏感性；同时，含笑内酯对肺癌H1299细胞和Calu-1细胞
号通路和增加 ROS 的产生来抑制白血病细胞的转移。
在辐射和缺氧暴露后缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible
[22]
此外，Alwaseem等 使用一种新的指纹识别策略诱导了
factor，HIF-1α）的表达也有明显的抑制作用，其能通过抑
含笑内酯支架上多个碳氢键位置的选择性羟基化，结果
制 HIF-1α通路使 p53 基因缺陷的肺癌细胞对辐射更敏
发现，羟基化后的含笑内酯可通过靶向重组人过氧化物
感，从而抑制肺癌细胞异常增殖 [12－14] 。
酶和重组人含硫氧还蛋白结构域蛋白 12（thioredoxin
1.2 诱导肿瘤细胞凋亡
domain-containing protein 12，TXNDC12）来抑制白血病
含笑内酯主要通过线粒体相关途径诱导肿瘤细胞
细胞的扩散和转移，表现出良好的抗白血病细胞活性。
凋亡。据报道，肌动蛋白可通过细胞骨架驱动的运输系 综上，现有研究表明，含笑内酯对于白血病细胞、胃
统促进线粒体从细胞质中招募各种促凋亡蛋白，从而促 癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞等有较强的抑
进细胞凋亡的启动 。Yu等 发现，含笑内酯可通过促 制增殖和促凋亡作用，其作用机制包括抑制肿瘤细胞增
[15]
[16]
进线粒体活性氧（reactive oxygen species，ROS）和胱天 殖、诱导肿瘤细胞凋亡、自噬以及抑制肿瘤细胞侵袭和
蛋白酶 3（caspase-3）的活化来诱导肝癌细胞凋亡；同时 转移；同时，含笑内酯能够调控 PKM2/STAT3/NF-κB 等
该研究还发现，经含笑内酯处理后的肝癌细胞中线粒体 多条通路，提高肿瘤细胞中与机体生长凋亡调控相关的
的聚集和 F-肌动蛋白纤维的扰动均发生在线粒体 ROS 蛋白表达水平，进一步诱导肿瘤细胞凋亡。其良好的抗
活化和肝癌细胞凋亡之前，这表明F-肌动蛋白纤维的扰 肿瘤活性对于肿瘤预防以及靶向治疗具有重要意义，值
动可能与线粒体受损和肝癌细胞凋亡有关，这可能是含 得进一步研究。
笑内酯诱导肝癌细胞凋亡的潜在机制之一。Jia 等 发 2 抗炎作用
[6]
现，含笑内酯在抑制人乳腺癌 MCF-7 细胞的凋亡过程 2.1 NF-κB信号传导途径
中伴随着线粒体裂变增加和动力相关蛋白 1（dyna- NF-κB是B淋巴细胞的细胞核中的转录因子，能够
min-related protein 1，Drp1）的上调——在含笑内酯的作 控制 DNA 转录、细胞因子产生和细胞存活。通常情况
用下，Drp1的表达水平增加，导致线粒体分裂及ROS生 下，NF-κB 在大多数细胞中均表现为未激活，在细胞质
成增加、线粒体膜电位丧失、细胞色素C释放增加，进而 中多与 NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）结合；
放大了乳腺癌细胞的凋亡信号，这表明含笑内酯诱导乳 当受到外界刺激后，其可介导多种细胞因子参与炎症
腺癌细胞凋亡的机制可能与Drp1作用于ROS-线粒体凋 反应 。研究发现，含笑内酯能够抑制强直性脊柱炎
[23]
亡途径有关。还有一些研究发现，含笑内酯还可通过下 （ankylosing spondylitis，AS）模型小鼠血清中肿瘤坏死
·1788 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 14 中国药房 2022年第33卷第14期
