Page 136 - 《中国药房》2022年14期

可见，含笑内酯可通过减少 Aβ的积累，抑制小胶 可特异性逆转这种作用 [9，44] 。可见，含笑内酯能够通过
质细胞活化等作用来改善神经炎症反应，可通过调节 抑制MTDH/BMP/MAPK通路来治疗肾纤维化。
IκBα/NF-κB、Akt、JNK、MAPK、ERK1/2通路及增强Nrf2 糖 尿 病 肾 病 是 全 球 终 末 期 肾 病 的 主 要 类 型 之
的活性来发挥治疗神经退行性疾病的作用。 一 。已有研究表明，含笑内酯可以保护瘦素受体基因
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5 肝脏保护作用 缺陷小鼠（已被广泛用作糖尿病模型）肾脏免受肾衰竭
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， 和炎症的影响，其机制可能与含笑内酯可抑制MTDH的
NAFLD）是糖尿病、肝纤维化和心血管疾病发展的新危 异常上调有关；同时，MTDH 的下调显著抑制了 NF-κB
险因素。在 NAFLD 进展过程中，炎症调节异常是导致 信号通路的激活，并降低了其下游炎症细胞因子（如
脂质通量失衡的主要驱动因素，而脂肪酸代谢稳态受损 MCP-1、TNF-α、IL-1β、IL-6等）的表达水平；含笑内酯还
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又加重了肝脏和整个系统的炎症反应 。有研究表明， 可通过抑制 MTDH 转录和促进泛素介导的降解来下调
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含笑内酯可减轻糖尿病模型小鼠的肝脏脂肪变性，降低 MTDH的表达 。以上研究结果表明，含笑内酯可通过
血脂水平（三酰甘油、总胆固醇）、肝脏转氨酶水平（丙氨 抑制MTDH/NF-κB通路来减轻肾脏炎症，起到预防糖尿
酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶）以及炎症细胞因子（TNF-α、 病肾损伤的作用。
IL-1β）的异常升高，上调肝细胞过氧化物酶体增殖物激 综上，含笑内酯可通过抑制 MTDH/BMP/MAPK、
活 受 体（peroxisome proliferator-activated receptor γ ， MTDH/NF-κB等信号通路来减轻肾纤维化，减轻肾脏炎
PPAR-γ）的含量以及降低 p-IκBα和 p-NF-κB/p65 的表达 症，从而发挥肾脏保护的作用。
水平，从而抑制 NF-κB 通路，减少肝细胞中 TNF-α和 7 心脏保护作用
IL-1β的产生 。 阿霉素是一种蒽环类抗肿瘤药物，临床用于治疗实
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自噬在改善脂质代谢和肝脏脂肪变性中也同样发 体肿瘤和造血系统恶性肿瘤 。现有研究发现，阿霉素
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挥着重要作用 。PPAR-γ是一种主要的核受体，能够调 在低剂量时仍可能产生心脏毒性，剂量过高可能会出现
节脂质代谢和增加脂质分解，含笑内酯可通过激活腺苷 充血性心力衰竭，对心脏组织产生有害影响，包括 ROS
酸 活 化 蛋 白 激 酶（adenosine monophosphate activated 的产生、线粒体的生物能量衰竭、内质网应激、钙稳态受
protein kinase，AMPK）/雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mam- 损、NF-κB 信号通路激活等 [48－49] 。Kalantary-Charvadeh
malian target of rapamycin inhibitors，mTOR）信号通路来 等 发现，含笑内酯对阿霉素诱导的心脏毒性模型小鼠
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上调 PPAR-γ的表达，诱导糖尿病模型小鼠的肝细胞发 具有保护作用，可有效降低肌酸激酶同工酶MB和心肌
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生自噬 。 肌钙蛋白Ⅰ水平，改善心脏组织结构及心脏卒中体积；
可见，含笑内酯不仅可以减轻肝细胞的炎症反应和 同时，含笑内酯能够降低 NF-κB p65 亚基的活性以及
脂肪变性，还可以诱导肝细胞自噬，进一步发挥其肝脏 PI3K、磷酸化 Akt 和 caspase-3 的水平，减少炎症细胞因
保护作用。 子的分泌以及氧化应激造成的损伤，其心脏保护作用机
6 肾脏保护作用 制可能与调节PI3K/Akt/NF-κB信号通路有关。可见，含
肾纤维化是慢性肾脏疾病向终末期肾病进展的最 笑内酯在心脏保护作用方面也具有潜在的应用前景。
常见特征，这一过程包括肾脏固有细胞损伤、细胞外基 8 结语
质的过度积累以及肌成纤维细胞和成纤维细胞活化增 含笑内酯作为一种三环结构的倍半萜内酯类化合
殖等，肾脏固有细胞在损伤过程中发生上皮间充质转化 物，已被证实具有多方面的药理活性，包括抗肿瘤、抗
（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肾纤维化的 炎、免疫调节、神经保护、肝脏保护、肾脏保护以及心脏
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重要机制 。现有研究表明，异黏蛋白（metadherin， 保护等，也因此得到众多科研工作者的研究与关注。有
MTDH）是一种参与肾脏纤维形成的因子，含笑内酯能 关其药理活性对应的作用机制也得到初步的明确：含笑
够特异性抑制 MTDH 过表达所诱导的 EMT。在 2 种肾 内酯可通过抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞凋亡、诱
纤维化小鼠模型（单侧输尿管阻塞模型和缺血再灌注损 导肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等发挥抗
伤模型）中，含笑内酯能降低模型小鼠纤维连接蛋白和 肿瘤作用；其可通过调控 NF-κB、PI3K/Akt 等多条相关
α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表 信号通路，降低炎症细胞因子的表达水平；其可恢复机
达水平，并能在一定程度上回调上皮钙黏素（E-cad- 体免疫相关因子表达，发挥免疫调节作用；其可通过减
herin）的表达水平 [9，43] 。骨形态发生蛋白（bone morpho- 少Aβ的积累、抑制小胶质细胞活化以及调节IκBα/NF-κB、
genetic protein，BMP）信号是另一种参与纤维形成的细 Akt、JNK、MAPK、ERK1/2 通路及增强 Nrf2 的活性来发
胞外信号，MTDH的过表达可通过调控肾小管上皮细胞 挥神经保护作用；其肝脏保护作用机制包括通过调节
中 BMP/MAPK 通路来发挥促纤维化作用，而含笑内酯 AMPK/mTOR 信号通路来上调 PPAR-γ的表达等；其肾

·1790 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 14 中国药房 2022年第33卷第14期