Page 135 - 《中国药房》2022年14期

因 子 α（tumor necrosis factor-α ，TNF-α）、IL-1 β 、IL-6、 症相关信号通路来减轻机体的炎症反应，提示含笑内酯
IL-18 和 γ- 干 扰 素（interferon-γ ，IFN-γ）的 含 量 ，降 低 具有开发成为抗炎药物的潜力。
caspase-1 p10、IL-1β p17、核苷酸结合寡聚化结构域样受 3 免疫调节作用
体蛋白 3（nucleotide-binding oligomerization domain-like 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢
receptor protein 3，NLRP3）和caspase-3的蛋白表达水平； 性自身免疫性疾病，其特征是关节滑膜炎和周围关节的
同时抑制磷酸化 p65（p-p65）的表达，增加磷酸化 IκBα 侵蚀性破坏 。补体组分5a（complement component 5a，
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（p-IκBα）的表达 。这表明，含笑内酯能够通过抑制 C5a）在先天性免疫反应中可与巨噬细胞、中性粒细胞、T
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NLRP3炎症小体激活和调节NF-κB信号通路、维持Th1/ 细胞等免疫细胞表面结合，通过丝裂原活化的蛋白激酶
Th2 的 平 衡 来 缓 解 AS。 脂 多 糖（lipopolysaccharide， 途径启动 G 蛋白偶联信号，从而诱导炎症细胞因子（如
LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁外壁的组成成分，能够通过 TNF-α、IL-6）的合成 。巨噬细胞集落刺激因子（macro-
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增加 TNF-α和 IL-6 等炎症细胞因子的分泌引发炎症反 phage colony-stimulating factor，M-CSF）由成骨细胞、滑
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应 。Lei等 研究发现，含笑内酯能够显著抑制LPS诱 膜细胞和牙周成纤维细胞产生，其与NF-κB配体受体活
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导的 NF-κB 信号通路激活，降低 NLRP3 和 caspase-1 的 化相结合，可调节破骨细胞分化，参与RA等加重骨质流
表达水平，减少 IL-1β和 IL-18 的分泌；同时，含笑内酯 失的慢性炎症过程 。有学者发现，含笑内酯能恢复关
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还能抑制线粒体 ROS（mROS）激动剂鱼藤酮诱导的 节炎模型小鼠 M-CSF、金属蛋白酶组织抑制因子 1（tis-
NLRP3 炎症小体激活，这表明含笑内酯可以通过抑制 sue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1）和 C5/C5a
mROS/NF-κB/NLRP3 通路来抑制 LPS 诱导的大鼠肾小 的水平，并可以增加 B 淋巴细胞趋化因子（B lympho-
管上皮细胞炎症反应。 cyte chemoattractant 1，BLC）的表达水平，表明含笑内酯
2.2 PI3K/AKT信号传导途径 可通过恢复 C5/C5a、M-CSF、TIMP-1、BLC 等因子的水
磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol-3-kinase， 平来发挥免疫调节作用 [34－35] 。
PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）信号通路参与 4 神经保护作用
调控细胞凋亡和细胞自噬，在细胞分化、增殖、凋亡及葡 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的
萄糖转运等多种细胞转录和迁移过程中发挥关键作用， 中枢神经系统退行性疾病，由淀粉样前体蛋白异常加工
与炎症相关疾病有着密切联系 [26 － 27] 。结核分枝杆菌 而来的β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的积累是
（Mycobacterium tuberculosis，MTB）在结核病活动期能 AD患者脑部常见的病理特征。小胶质细胞的活化与帕
够引起患者肉芽肿性肺部病变和全身炎症反应，研究表 金森、AD 等神经退行性疾病的发病机制密切相关 。
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明，含笑内酯可减少 MTB 所致小鼠单核巨噬细胞白血 现代研究表明，含笑内酯能明显减少转基因 AD 模型小
病细胞中炎症细胞因子（IL-1β、TNF-α）的异常分泌，显 鼠的海马齿状回、CA1区和皮质区的Aβ斑块数量、斑块
著抑制诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn- 面积以及小胶质细胞的数量，且能抑制小胶质细胞的异
thase，iNOS）和环氧合酶 2（cyclooxygenase 2，COX2）的 常活化和聚集；同时，也能减少胶质纤维酸性蛋白星形
激活以及随后一氧化氮（NO）的产生，其机制可能与通 胶质细胞的数量、抑制星形胶质细胞的活化，并能够明
过PI3K/AKT/NF-κB通路来调控MTB诱导的炎症反应、 显改善转基因AD模型小鼠的认知障碍 。
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抑制NLRP3炎症小体的激活有关 。Qin等 的研究进 此外，小胶质细胞参与的神经炎症被认为在各种神
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一步证实了含笑内酯能够抑制 LPS 造成的小鼠急性腹 经退行性疾病中可以诱导脑损伤，抑制小胶质细胞的过
膜炎，能降低 IL-6、TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白 1 度激活可能对神经退行性疾病的治疗有益 。Sun等 [38]
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（monocyte chemotactic peptide-1，MCP-1）、IFN-β 和 发现，含笑内酯可显著减轻LPS刺激BV2小鼠小胶质细
IL-10 的分泌，其抗炎作用可能是通过抑制 PI3K/Akt/ 胞引发的神经炎症，降低 iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6 和
p70S6K 和 NF-κB 信号通路的激活来发挥的。此外，含 NO 的含量，其机制可能与含笑内酯能够抑制 IκBα/
笑内酯在金黄色葡萄球菌引起的小鼠腹膜炎中也能够 NF-κB 通路、Akt 通路的激活以及 c-Jun 氨基末端激酶
发挥显著的抗炎作用，可抑制巨噬细胞和树突状细胞中 （c-Jun amino terminal kinase，JNK）、p38 丝裂原活化蛋
炎 症 细 胞 因 子（IL-6、TNF-α）和 趋 化 因 子（MCP-1、 白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）激酶和
IFN-γ）的表达，通过调控PI3K/Akt和NF-κB信号通路来 细胞外信号调节激酶 1/2（extracellular signal-regulated
降低金黄色葡萄球菌引起的炎症反应，进而改善肝、肾 kinase 1/2，ERK1/2）的激活有关；同时，含笑内酯能够通
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等器官损伤 。 过增强Nrf2的活性，显著促进抗氧化蛋白HO-1的表达，
可见，含笑内酯在治疗 AS 等炎症相关疾病上具有 这表明含笑内酯可在神经炎症引发的神经退行性疾病
良好的疗效，能够通过调控 NF-κB 、PI3K/Akt 等多条炎 中发挥神经保护的作用。

中国药房 2022年第33卷第14期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 14 ·1789 ·