Page 129 - 《中国药房》2022年13期
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NF-κB/Nrf2/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/血红素加氧酶 1             4 PIP改善神经系统疾病的作用及机制
       （heme oxygenase 1，HO-1）信号通路，阻断下游炎症因                     神经系统疾病在临床上表现为中枢神经系统、周围
        子[如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、         神经系统的感觉、运动、意识功能的障碍，严重影响人类
        IL-6、IL-1等]的释放，降低脂质过氧化水平，从而发挥抗                     躯体功能和生活质量 。相关研究发现，PIP 对阿尔茨
                                                                              [38]
        结肠癌作用。PIP 可抑制卵巢癌 OVACAR-3 细胞增殖，                    海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson
        将细胞周期阻滞于G2/M期，并诱导细胞凋亡，其作用机                         disease，PD）、亨廷顿病等常见神经退行性疾病具有改善
                                                               [39]
                                                                       [40]
        制与抑制 PI3K/Akt/糖原合成酶激酶 3β信号通路有                      作用 。Li 等 通过模拟 PD 模型发现，PIP 能激活嘌呤
          [25]
        关 。同时，PIP 可通过下调 P-糖蛋白、外排转运蛋白、                      能受体 P2X-配体阀门离子通道 4（P2RX4）促进自噬，降
        乳腺癌耐药蛋白、Ⅲ型胶原α1 链和转化生长因子β                           低 神 经 母 细 胞 瘤 SK-N-SH 细 胞 的 存 活 率 ，减 轻
       （transforming growth factor-β，TGF-β）诱导基因的表达，        Thy1-SNCA转基因小鼠的嗅觉障碍和迟发性运动障碍，
        上调受体型蛋白酪氨酸磷酸酶K的表达，增强紫杉醇和                           通过促进人突触核蛋白的降解发挥改善PD的作用。另
        拓扑替康对卵巢癌耐药细胞的毒性作用 。PIP 还能                          外，PIP还能通过脑肠轴的传导抑制自噬水平，从而抑制
                                            [26]
                                                                                       [41]
        抑制白血病细胞（K562、HL60）的增殖并诱导其凋亡，其                      促炎因子的释放，减缓PD的发生 。相关研究发现，PIP
        作用途径与线粒体途径密切相关，可通过上调 Bax、                          与槲皮素联合使用后，可对鱼藤酮诱导的 PD 模型大鼠
                                                                                                [42]
                                                           表现出较好的抗氧化、抗炎和神经保护作用 。
        caspase-3、caspase-9及ROS的表达，下调Bcl-2蛋白的表
                                                               AD 是以认知障碍（记忆障碍、学习障碍等）为主要
        达，来诱导 K562、HL60 细胞的凋亡，并将细胞周期阻滞
                                                           特征的慢性神经退行性疾病，减轻炎症反应是改善及治
        于S期  [27－28] 。
                                                           疗AD的重要途径之一 。实验证明，PIP可降低链脲佐
                                                                               [43]
            相关研究表明，PIP 作用于胃癌 HGC-27 细胞后，可
                                                           菌素诱导的散发性AD模型小鼠的氧化与亚硝化应激水
        通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活性，进而抑制肿瘤细
                                                                                               [44]
                                                           平，恢复海马区神经传递和减少神经炎症 ，降低β-淀粉
        胞 的 增 殖 和 侵 袭   [29] 。 Chen 等  [30]  研 究 了 PIP 对 胃 癌
                                                           样前体蛋白裂解酶 1、早老素蛋白 1、凋亡蛋白酶激活因
        SNU-16 细胞的影响，体外实验结果表明，PIP 可抑制
                                                           子、caspase-3 和过氧化氢酶基因的表达，改善小鼠的认
        SNU-16 细胞增殖，并促进其凋亡；体内实验结果表明，
                                                                            [46]
                                                           知能力 。Wang等 研究发现，PIP能减轻D-半乳糖所
                                                                  [45]
        PIP 可显著缩小肿瘤体积，作用机制可能与抑制 PI3K/
                                                           致的小鼠氧化应激、神经炎症反应和认知障碍，其作用
        Akt信号通路有关。另有研究发现，PIP可通过介导信号
                                                           机制与调节蛋白激酶C/PI3K/Akt信号通路，逆转糖原合
        传导与转录激活因子 3/锌指转录因子（STAT3/Snail）信
                                                           成酶激酶 3β的激活有关。其次，PIP 能改善海马脱髓鞘
        号通路，逆转大肠癌上皮细胞-间质转化（epithelial-mesen-
                                                           模型大鼠的记忆能力和髓鞘修复能力，具体表现为抑制
        chymal transition，EMT）过程，抑制大肠癌细胞的迁移和
                                                           诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，
        侵袭 ；可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，剂量依赖性
            [31]
                                                           iNOS）的表达，降低损伤区 TNF-α、IL-1β、NF-κB 的
        地下调基质金属蛋白酶2、血管内皮生长因子的表达，降
                                                           mRNA表达水平和胶质细胞的活化，升高IL-10、叉头状
        低人骨肉瘤U2OS、143B细胞的存活率和侵袭力 ；还可
                                                 [32]
                                                           转录因子 3、脑源性神经营养因子（brain-derived neuro-
        抑制 TGF-β1/Smad2/细胞外调节蛋白激酶 1/2（extracel-
                                                           trophic factor，BDNF）和髓鞘碱性蛋白的 mRNA 表达水
        lular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）信号通路活    平，增强海马组织中Nrf2、HO-1的表达能力和总抗氧化
        性，下调金属蛋白酶家族相关蛋白的表达，逆转EMT过                          能力 。抑制神经元凋亡是缓解 AD 的又一重要途径，
                                                                [47]
                                            [33]
        程，进而有效抑制人肺癌A549细胞的增殖 。另有研究                         PIP对永久性大脑中动脉闭塞模型大鼠梗死灶周围大脑
                         [34]
                                 [35]
                                          [36]
        表明，PIP 对乳腺癌 、胰腺癌 、宫颈癌 、胶质母细胞                       皮层神经细胞凋亡具有保护作用，可明显减少大鼠神经
          [37]
        瘤 等均具有一定疗效，能浓度依赖性地抑制肿瘤细胞                           功能缺损及脑梗死面积，并抑制Bax、caspase-3等凋亡相
        的增殖、迁移，并诱导细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用。                          关蛋白的表达 。
                                                                       [48]
            由此可知，PIP对多种肿瘤细胞均具有抑制作用，其                           PIP 在抗抑郁方面有着独特的优势，可通过抑制氧
        机制主要是通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋                            化应激和上调BDNF表达来实现抗抑郁作用 。BDNF
                                                                                                  [49]
        亡、阻滞肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤细                          广泛分布于中枢神经系统中，主要参与认知及情绪功能
        胞迁移和侵袭等发挥抗肿瘤作用，涉及的分子机制主要                           障碍的发病过程。有研究表明，PIP 和姜黄素联用可减
        包 括 调 控 Wnt/β-catenin、NF-κ B/Nrf-2/KeAP-1/HO-1、    轻抑郁症模型大鼠的抑郁、焦虑症状，其作用机制可能
        PI3K/Akt、TGF-β1/Smad2/ERK1/2等信号通路。                 与上调海马和杏仁核脑区中的 BDNF、酪氨酸蛋白激酶
        中国药房    2022年第33卷第13期                                             China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13  ·1655 ·
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