Page 124 - 《中国药房》2022年12期
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患者一致 。但也有研究发现，在接受 CRRT 的肾损伤                         用其他窄谱抗菌药物的可能性等 。
                 [36]
                                                                                        [51]
        患者中，利奈唑胺的药动学参数相较于肾功能正常患者                            3.2 加强用药监护
        存在很大差异 。此外，对于终末期肾病患者，应重视                                骨髓抑制是利奈唑胺的主要不良反应之一，常导致
                     [37]
        其残留肾功能评估情况，因为 CRRT 对肾脏有功能                           患者治疗终止；此外，在利奈唑胺治疗期间，有48.4％的
        （Ccr≥10 mL/min）和肾脏无功能（Ccr＜10 mL/min）患               患者发生血小板减少症，10.4％的患者出现贫血。因此，
        者的利奈唑胺体外 CL 影响存在明显差异（47％ vs.                        若使用利奈唑胺超过 7 d，临床应每周监测患者的血小
                                            [38]
        16％），并会严重影响药物治疗达标情况 。关于接受                           板计数和血红蛋白水平，尤其是治疗初期血小板计数低
        体外膜肺氧合技术治疗的患者，仅有个案报道显示利奈                            的患者   [32，52] ；若使用利奈唑胺超过28 d，临床还应进行常
        唑胺 600 mg，q8 h 未能取得良好的治疗效果 ，具体用                     规眼科检查、神经系统评估、血乳酸监测等 。
                                               [39]
                                                                                                [53]
        药剂量选择还需进一步探索。                                       3.3 合理选择用药剂量
        2.3 药物相互作用                                              依据现有药动学/药效学循证研究结果，科学设计初
            体外研究表明，利奈唑胺不能抑制人体内最重要的                          始利奈唑胺治疗方案，可提升患者临床治疗的有效性和
        细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）酶亚型，不与经               安全性。虽然，用药剂量因危重患者的不同生理/病理状
                                              [40]
        CYP 酶代谢的临床常用药物发生相互作用 。（1）利奈                         况而异，但大多数危重患者血浆药物浓度水平是偏低
        唑胺与5-羟色胺能药物联用可引起5-羟色胺综合征，特
                                                            的。因此，建议在使用利奈唑胺时，临床应借鉴循证研
        别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾
                                                            究结果，通过增加用药剂量或给药频次、延长输注时间
        上腺素再摄取抑制剂。美国食品药品监督管理局（U.S.
                                                            等手段来提高利奈唑胺的治疗达标水平，改善患者的抗
        Food and Drug Administration，FDA）警告，对于使用此
                                                                        [54]
                                                            感染治疗效果 。为避免相关不良反应的发生，危重患
        类药物的患者应尽量避免使用利奈唑胺，以免发生5-羟                                                                   [55]
                                                            者也可考虑采用持续输注利奈唑胺的治疗方式 。
        色胺综合征；如需使用，应尽量先停用 5-羟色胺能药物
                                                            3.4  开展治疗药物监测
                [41]
        至少 2 周 。（2）利福平可使利奈唑胺的血药浓度降至
                                                                治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）
        治疗水平以下，从而导致治疗失败；此外，在此时增加
                                                            是一种临床用药策略，是利用现代化测试手段，定量分
        剂量或停药均不能使利奈唑胺达到有效治疗浓度 。
                                                     [42]
                                                            析患者的药物暴露量，再结合患者的治疗反应，协助临
        （3）CYP3A诱导剂可加快利奈唑胺的清除 。（4）联用P-
                                            [14]
                                                            床调整用药方案，以最大限度地提高疗效、降低毒性反
        糖蛋白诱导剂（如左甲状腺素），可降低利奈唑胺的血药
                                                              [56]
                                                            应 。危重患者利奈唑胺血药浓度个体间差异可达 20
        浓度；而联用P-糖蛋白抑制剂（如克拉霉素、某些质子泵
                                                            倍，但大多数医师并没有依据 TDM 结果及时调整用药
        抑制剂），则可增加利奈唑胺的血药浓度。
                                                                                                [10]
                                                            剂量，即使存在明显的利奈唑胺过量暴露 。有研究证
        2.4  复杂/耐药菌感染
                                                            实，基于 TDM 结果的剂量调整可明显降低患者的治疗
            标准剂量的利奈唑胺可满足大多数 MIC≤1 mg/L
                                                            失败率，并保证肾损伤患者的治疗效果，减少血小板降
                                 [38]
        致病菌感染患者的治疗需求 。但也有研究表明，随着
                                                            低和乳酸酸中毒等不良反应的发生风险                 [25，31，57]
        近年来多重耐药菌、广泛耐药菌临床检出率的日益升                                                                    。关于cmin
                                                            上限阈值，各研究结果并不一致，但总体上认可将cmin设
        高，当致病菌MIC为2 mg/L时，无论患者（包括CRRT患
                                                            定为 8 mg/L [20－21，58] 。对于危重患者，建议临床在连续用
        者）是否危重，标准剂量利奈唑胺的治疗达标率几乎为
        0 [43－44] 。模拟研究结果建议将给药剂量调整至 600 mg，                 药第3天时，于给药前抽取患者血样并检测利奈唑胺及其
                                                                                                         [5]
        q8 h～q6 h或900 mg，q12 h  [45－46] 。对于颅内感染等复杂          代谢产物的血药浓度，将TDM目标cmin设为2～8 mg/L 。
        感染，除增加给药剂量、频次外，也可以考虑延长输注时                           4 结语
        间，甚至可以采用持续输注的给药方式。当致病菌                                  危重患者不同于普通患者，其自身常伴随复杂的生
        MIC≥4 mg/L时，任何剂量的利奈唑胺都难以达到预期                        理/病理改变，包括生理因素（如年龄、体质量、基因多态
        治疗效果 。                                              性）、病理因素（如脓毒症、肝肾功能损伤、CRRT 等脏器
                [47]
        3 个体化用药策略                                           替代治疗）、药物相互作用和复杂/耐药菌感染等。这些
        3.1 限制过度使用                                          因素主要通过影响药物分布和清除两个过程来显著改
            由于利奈唑胺处方数量的增加，尤其过度使用和误                          变利奈唑胺原有的药动学/药效学参数。在使用利奈唑
                                                     [48]
        用的增多，加速了利奈唑胺耐药菌株的出现和传播 。                            胺时，临床应加强对这一特殊群体的综合评估，除适当
        两项用药合理性调查研究结果显示，利奈唑胺处方不合                            减少肝/肾功能损伤患者的用药剂量外，还需在其他情况
        理率分别达到 33％和 52％         [49－50] 。这警示临床应加强药          下多考虑适当增加用药剂量。用药后，为避免药物暴露
        物使用管理，具体措施包括严格把握药物使用适应证、                            过量或不足，临床应加强用药监护，尤其应利用好TDM
        减少不必要的经验性用药、适时降级治疗、探索替换应                            这一重要手段。


        ·1522 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12                                 中国药房    2022年第33卷第12期
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