Page 54 - 《中国药房》2022年11期
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表 6   各 组 线 虫 体 内 Age-1、Akt-1、Gsk-1、Clp-1 基 因       常磷酸化。另外有研究发现，Tau 蛋白与突触后致密蛋
              mRNA表达水平的检测结果（x±±s，n＝3）                       白95（postsynaptic density-95，PSD-95）相互作用后，可使
                                                              2+
         组别            Age-1    Akt-1    Gsk-3    Clp-1     Ca 通过 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid
         空白组          1.00±0.00  1.00±0.00  1.00±0.00  1.00±0.00  receptor，NMDA）受体大量流入细胞，从而激活钙蛋白
         溶剂对照组        1.05±0.02 a  0.98±0.03  0.96±0.06  1.00±0.06  酶并引发线粒体功能障碍，最终诱导神经细胞凋亡 。
                                                                                                         [24]
         沙利度胺0.5 mg/mL组  1.07±0.01 a  1.03±0.05  0.83±0.07  0.89±0.05 a
                                                                                                [25]
         沙利度胺2.0 mg/mL组  1.13±0.01 a  1.16±0.02  0.73±0.02 b  0.75±0.01 a  在线虫体内钙蛋白酶的同源基因是 Clp-1 。本研究结
         沙利度胺6.0 mg/mL组  1.25±0.01 a  1.29±0.03 b  0.67±0.01 b  0.64±0.04 a  果显示，沙利度胺可显著降低 BR5270 品系线虫体内
            a：与空白组比较，P＜0.05；b：与空白组比较，P＜0.01                 Clp-1 基因 mRNA 表达水平，这提示沙利度胺可能是通
        3 讨论                                                过抑制钙蛋白酶来减轻Tau蛋白诱导的神经细胞凋亡。
            本研究使用的 BR5270 品系线虫属于 Tau 转基因线                       综上所述，沙利度胺可改善 AD 线虫模型的运动障
        虫模型，人源Tau蛋白聚集片段由于K280基因的缺失增                         碍，并延长其寿命，增强其学习记忆能力；具体作用机制
        强了 Tau 蛋白的聚集倾向，使该品系线虫的毒性急剧增                         可能与激活 PI3K/Akt 信号通路和抑制蛋白酶有关。本
        加，表现为从成年第1天开始就运动不协调、轴突缺损、                           研究结果也初步证实沙利度胺抗 AD 的作用，可为沙利
        运动能力严重受损等 。BR5271 品系线虫由于具有抗                         度胺治疗AD提供实验依据。
                           [11]
        Tau 蛋白聚集的特点，常作为 BR5270 品系线虫的对照                      参考文献
          [11]
        组 。本研究的基础慢反应实验结果显示，沙利度胺可                            [ 1 ]  牛芬溪，谢硕，刘悦，等.能量合成障碍在阿尔茨海默病发
        以明显增加 BR5270 品系线虫的摆动次数，这提示其可                             病中的作用[J].中国药理学通报，2021，37（8）：1042-
        改善线虫因Tau蛋白聚集而导致的运动能力受损。寿命                                1046.
        实验结果显示，低剂量（0.5 mg/mL）的沙利度胺可显著                       [ 2 ]  李楠，许均瑜.蛋白质组学对于阿尔茨海默病诊断标记物
        延长 BR5270 品系线虫的 10％最大寿命，这提示沙利度                           筛选的研究进展[J].基因组学与应用生物学，2016，35
        胺能较好地缓解该品系线虫因Tau蛋白聚集而导致的毒                               （5）：1108-1114.
        性作用。                                                [ 3 ]  林美珍，祝美术，张丽丽，等.沙利度胺的药理机制及临床
            丁酮是一种带有气味的挥发性物质，在缺乏食物                                新应用[J].海峡药学，2017，29（10）：81-83.
        时，给予线虫食物并将其暴露于丁酮气味中，线虫会根                            [ 4 ]  原野，余姊阳，邵思迈，等.星形胶质细胞对阿尔茨海默病
                                                                 的双向作用[J].中国比较医学杂志，2021，31（6）：133-
        据丁酮气味寻找食物，因此可将其用来研究线虫的学习
                                                                 138.
        记忆能力 。一般情况下，对线虫进行长期记忆训练的
                 [18]
                                                            [ 5 ]  BOLÓS M，PEREA J R，AVILA J. Alzheimer’s disease as
        持续时间应大于16 h，短期记忆训练的持续时间则应小
                                                                 an inflammatory disease[J]. Biomol Concepts，2017，8
        于 2 h [19－20] 。本研究结果显示，经沙利度胺（6.0 mg/mL）
                                                                （1）：37-43.
        干预后，BR5270 品系线虫短期学习指数和长期学习指                         [ 6 ]  张海波，林爱花，宫平，等.神经炎症对阿尔茨海默病中
        数（培养0、16 h时）均显著升高，长期学习指数（24、40 h）                        Tau 蛋白的影响[J].中国新药杂志，2018，27（19）：2245-
        与空白组相比有升高，但无显著性差异，这可能与长期                                 2252.
        学习记忆能力从培养 16 h 后开始下降有关，与 Amano                      [ 7 ]  REGAN P，WHITCOMB D J，CHO K. Physiological and
          [20]
        等 的研究结论一致。这提示沙利度胺可改善 BR5270                              pathophysiological implications of synaptic tau[J]. Neuro-
        品系线虫短期和长期的学习记忆能力。                                        scientist，2017，23（2）：137-151.
            过度磷酸化的 Tau 蛋白与微管脱离后，可积累形成                       [ 8 ]  RAI S N，DILNASHIN H，BIRLA H，et al. The role of
        神经元纤维缠结，从而造成突触结构的可塑性损伤以及                                 PI3K/Akt and ERK in neurodegenerative disorders[J].
                                       [21]
        神经元的变性和凋亡，进而引发 AD 。GSK-3β是诱导                             Neurotox Res，2019，35（3）：775-795.
        Tau 蛋白磷酸化的主要蛋白激酶，其在线虫体内的同源                          [ 9 ]  XU X T，ZHANG A W，ZHU Y T，et al. MFG-E8 reverses
                                                                 microglial-induced neurotoxic astrocyte（A1）via NF-κB
        基因为Gsk-3 。在PI3K/Akt信号通路中，PI3K（线虫体
                   [22]
                                                                 and PI3K-Akt pathways[J]. J Cell Physiol，2018，234（1）：
        内的同源基因为 Age-1）被激活后可活化 Akt（线虫体内
                                                                 904-914.
        的同源基因为 Akt-1）的功能，活化后的 Akt 又可抑制
                                                            [10]  唐晓丽，杨依，刘悦，等.秀丽隐杆线虫模型在阿尔茨海默
        GSK-3β的活性，进而减少Tau蛋白的异常磷酸化 。本
                                                  [23]
                                                                 病研究中的应用[J].中国药理学通报，2020，36（3）：
        研究结果显示，沙利度胺可显著升高 BR5270 品系线虫                             317-321.
        体内 Age-1、Akt-1 基因（0.5、2.0 mg/mL 的沙利度胺除              [11]  FATOUROS C，PIR G J，BIERNAT J，et al. Inhibition of
        外）mRNA 表达水平，显著降低 Gsk-3 基因 mRNA 表达                        tau aggregation in a novel Caenorhabditis elegans model
        水平（0.5 mg/mL 的沙利度胺除外），这提示沙利度胺可                           of tauopathy mitigates proteotoxicity[J]. Hum Mol Genet，
        能是通过活化 PI3K/Akt 信号通路来减少 Tau 蛋白的异                         2012，21（16）：3587-3603.


        ·1328 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 11                                 中国药房    2022年第33卷第11期
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