Page 134 - 《中国药房》2022年11期
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碱、长春碱）代谢受阻，机体药物暴露量增加。虽然目前
                     吸收
          NVB（口服）             中央室           胆汁消除    排泄
          NVB（注射）                           尿液消除            有关 NVB 在不同肝功能损伤患者中的药动学研究较
                                                            少，但肝脏是NVB的主要代谢途径，由此笔者推测NVB
                               分布
                                                            的药动学过程可能会受到肝功能障碍的影响。一项临
                         周边室       周边室                      床研究以胆红素、谷草转氨酶/谷丙转氨酶水平作为患者
                          （快）      （慢）
                                                            肝功能损伤程度的评价指标，观察相同治疗方案下肝功
                                                            能损伤程度对静脉注射 NVB 药动学的影响。结果发
                   图1 NVB药动学的三室模型                           现，与肝功能正常患者比较，轻中度肝功能损伤患者的
                                                                                                 [16]
        效，是儿童肿瘤一线治疗方案使用较多的一类药物                      [7－8] 。  清除率和稳态分布容积差异无统计学意义 。因此，笔
        在一项临床研究中，研究者同时测定了儿童[（8.7±3.6）                       者认为轻中度肝功能损伤患者无须调整NVB的给药剂
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        岁]和成人[（55.0±11.1）岁]静脉注射 NVB 25 mg/m 的               量。另一项研究也指出，当NVB采用标准剂量30 mg/m                   2
        药动学参数，结果表明，NVB 根据体表面积标准化的清                          给药时，肝功能损伤程度与 NVB 的清除率未见明显相
                                                                [17]
        除率和药物暴露量在儿童和成人之间是等效的，不具有                            关性 。然而，这些研究均未测定游离型NVB和活性代
        统计学差异 。在另一项临床研究中，研究者对29名未                           谢物（DVRL）的浓度。由于这两者的浓度可能比结合型
                   [9]
        成年患者（2～17 岁）口服和静脉注射 NVB 的有效性和                       NVB 更易受到肝功能损伤的影响，因此，为了避免毒副
        安全性进行了评估，结果表明，未成年患者口服和静脉                            作用的发生，笔者建议应适当降低肝功能损伤患者NVB
        注射 NVB 的清除率均比使用相同剂量的成人高，其中                          的给药剂量。目前对肝功能损伤患者使用NVB的药动
                                           [10]
        静脉注射 NVB 的清除率比成人高 40％ 。然而，由于                        学研究数据不足，且不同地区对不同程度肝功能损伤的
        该项研究测定的是患者血浆中的 NVB 浓度，因此该结                          评价标准不统一，笔者建议可按美国FDA推荐给药：当胆
                                                                                                        2
        果的可靠性存疑。                                            红素水平≤2 mg/dL时，NVB的使用剂量为30 mg/m ；当
            老年患者由于生理因素或并发症的影响，使得化疗                          胆红素水平为2.1～3.0 mg/dL时，NVB的使用剂量为15
                                                                 2
        药物的药动学参数可能发生改变，因此，为了在保证药                            mg/m ；当胆红素水平＞3.0 mg/dL 时，NVB 的使用剂量
        物疗效的同时降低其毒副作用，通常需调整其常规给药                            为7.5 mg/m 2[18] 。
        剂量。然而，与其他人群相比，老年患者（年龄＞70 岁）                         2.4  药物相互作用
        口服NVB的生物利用度、药物暴露量、清除率以及消除                               为了提高化疗疗效或改善化疗引起的毒副作用，肿
                                        [2]
        半衰期等药动学参数均无显著性差异 。                                  瘤患者常同时使用多种药物，而这些药物有可能通过改
            虽然人体生长发育所引起的生理因素变化会直接                           变胃肠道pH、肝药酶活性等影响药动学参数，如甲硝唑和
        影响药物的代谢过程，从而导致药物疗效和毒性的改                             氟康唑可通过抑制细胞色素P450 （CYP450 ）3A4（CYP3A4）
        变，但目前多数研究认为当NVB根据体表面积给药时，                           酶活性导致 NVB 的曲线下面积（area under the curve，
                                                                     [19]
        未成年人和老年人不需要降低药物剂量。                                  AUC）增加 。在临床治疗中，虽然NVB常与其他化疗药
        2.2  机体成分                                           物联合使用，但有关其联合化疗时的药动学研究相对较
            机体成分受多种因素（比如年龄、性别和疾病等）影                         少。已有研究表明，当NVB联合顺铂、多西他赛、卡培他
        响，即使身高和体质量相同的个体之间，机体成分也可                            滨时，其药动学参数与单独使用时相似，因此认为顺铂、
                       [11]
        能存在较大差异 。脂肪组织对药物的清除几乎没有                             多西他赛、卡培他滨没有引起 NVB 药动学的改变                   [20－22] 。
        影响，但是瘦体重（lean body mass，LBM）和脂肪组织的                  由此推测，这些药物的主要代谢途径可能与NVB不同。
        相对比例可能会通过影响药物的结合、分布、代谢进而                                酪氨酸激酶抑制剂是一种抗肿瘤的小分子靶向药
        影响药物的疗效和毒性 。最近有研究指出，LBM与化                           物，主要通过CYP450酶代谢，特别是CYP3A4/5酶 。目
                                                                                                      [23]
                             [12]
        疗药物的毒性之间具有显著相关性，低 LBM 患者发生                          前有关NVB与酪氨酸激酶抑制剂联用的药动学研究出
        药品不良反应的风险更高 。当 NVB 依据体表面积给                          现了不一致的结论：当与拉帕替尼、索拉非尼联用时，
                               [13]
        药时，每千克 LBM 所含药物剂量差异很大，为 1.4～3.6                     NVB清除率显著降低、cmax显著升高，这可能是因为拉帕
        mg/kg 。目前，包括 NVB 在内的多数化疗药物通常以                       替 尼 和 索 拉 非 尼 均 为 CYP3A4 酶 的 抑 制 剂 ，可 使
             [14]
        体表面积作为确定治疗剂量的唯一方法，因而不可避免                            CYP3A4 酶失活，进而导致 NVB 的体内蓄积              [24－25] ；然而
        地导致了药物毒副作用的发生。因此，美国临床肿瘤学                            当与吉非替尼、来那替尼、阿法替尼联用时，则不会引起
        会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）建议：    NVB 药动学的改变，但具体原因尚不清楚                 [26－27] ；另一项
        针对肥胖肿瘤患者，应根据其实际体质量制订给药方案 。                          有关 NVB 联合吉非替尼的体外研究指出，由于 NVB 和
                                                     [15]
        2.3  肝功能                                            吉非替尼对CYP3A4酶产生了竞争性抑制作用，从而导
            肝功能障碍会导致长春碱类抗肿瘤药（如长春新                           致两者联合用药时药动学不存在相互影响 。
                                                                                                [28]

        ·1404 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 11                                 中国药房    2022年第33卷第11期
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