Page 135 - 《中国药房》2022年11期
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2.5 其他因素                                           无进展生存期、总生存期和严重不良反应发生率差异无
        2.5.1  食物   通常药物的口服生物利用度会因为食物                      统计学意义，但患者口服 NVB 30、40 mg 后淋巴细胞减
                                  [29]
        的摄入而发生改变。Bugat 等 的研究显示，虽然 NVB                      少发生率较高，口服 40 mg 后胃肠道反应发生率较
                                                             [36]
        空腹服用比进食后服用的血药浓度达峰时间快，但其                            高 。由此推测，NVB较低的血药浓度也可能会对肿瘤
        cmax和AUC并未发生显著性改变，同时NVB的有效性和                       患者的治疗产生不利的影响。
        安全性也没有发生变化；与正常饮食相比，高脂饮食会                           3.3 联合治疗
        降低 NVB 的机体暴露量，但血药浓度达峰时间则没有                             在晚期肿瘤的治疗中，NVB常与其他化疗药物联合
        发生改变。由此可知，食物对 NVB 药动学参数的影响                         使用，比如铂类、蒽环类等，可在提高抗肿瘤疗效的同时
        较小，但是该研究指出食物会降低 NVB 引起的呕吐发                         降低严重不良反应的发生率。NVB 常见联合化疗方案
        生率，因此建议在饭后口服NVB。                                   的严重不良反应和推荐剂量见表 1。此外，有研究指出
        2.5.2  人种   人种差异也可能会引起药物生物利用度                      NVB 还能提高放疗的疗效，尤其是对处于 G2期的肿瘤
                                                                        [41]
        和代谢的改变，例如不同人种之间CYP3A5酶的表达差                         细胞效果最好 。然而，对于非小细胞肺癌老年患者，
        异，可导致长春新碱神经毒性的不同 。由于NVB主要                          在使用标准剂量的 NVB 合并放疗时，严重放射性肺炎
                                       [30]
        通过 CYP3A4 酶和羧酸酯酶代谢，而这 2 种酶在不同人                     的发生率较高，且年龄是导致严重放射性肺炎的高风险
        种之间不存在高度的功能多态性，因此亚洲患者和欧洲                           因素，因此老年患者应慎重使用NVB联合放化疗方案 。
                                                                                                        [42]
        患者使用NVB的生物利用度和清除率等药动学指标相                               由于缺乏灵敏有效的药效学监测生物标志物，大多
          [31]
        似 。                                                数化疗药物会根据毒副作用的严重程度作为剂量是否
        3 NVB毒副作用的影响因素                                     调整的依据。临床实践中，通常以血清学指标和肝功能
            口服或静脉注射NVB均可引起血液学毒性和胃肠                         指标来评价药物的毒副作用。胆红素是表征肝功能的
        道反应，其中血液学毒性是NVB的主要不良反应，如中                          重要指标，当中度肝功能损伤（胆红素 1.5～3.0 mg/dL）
        性粒细胞减少、白细胞减少和贫血等。在临床用药中，                           患者静脉注射 NVB 15 mg/m 和严重肝功能损伤（胆红
                                                                                    2
                                                                                                   2
        多种因素会潜在地影响 NVB 毒副作用的产生，比如药                         素＞3.0 mg/dL）患者静脉注射 NVB 7.5 mg/m 时，3～4
                                                                                [17]
        物剂量、给药方案以及联合用药等。                                   级不良反应发生率较高 。因此，有研究者认为，胆红
        3.1  药物剂量                                          素＞2 mg/dL 时，NVB 常规使用剂量应减少 50％；也有
                                                                                                      [43]
            便秘是 NVB 引起的胃肠道主要不良反应之一，其                       研究者认为，胆红素≤3 mg/dL时，不需要调整剂量 。
        发生与NVB的机体暴露量有关，而与剂型无关，且发生                          4 NVB药动学在给药方案调整中的应用
                                      [32]
        便秘的患者体内药物 AUC 值更高 。相关研究指出，                             人体的多种因素，如年龄、性别、体表面积、肝肾功
        NVB 可耐受毒性血药浓度的上限为 1.57 ng/mL，DVRL                  能等，共同决定了药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而
        可耐受毒性血药浓度的上限为 3.04 ng/mL，但两者可耐                     导致了个体之间的药动学差异，因此，不能通过给药剂
        受毒副作用的药物剂量上限的确定是基于对具有临床                            量来简单地预测化疗药物的机体暴露水平 。最佳给
                                                                                                 [44]
        疗效且无严重毒副作用患者的临床观察，因此，尚不足                           药方案的确定是肿瘤治疗方案优化过程的关键问题。
        以作为肿瘤治疗有效剂量设定的依据 。                                 药动学/药效学（PK/PD）模型是利用药动学和药效学数
                                        [33]
        3.2  给药方案                                          据与数学模型结合，通过计算机模拟大量不同给药方
            NVB的毒副作用不仅受药物剂量的影响，还受给药                        案，并从中筛选出最佳方案。目前，这个模型已经在一
        方案的影响。节拍化疗是一种小剂量给药、短间隔期的                           些化疗方案的制订尤其是节拍化疗中尝试应用，如替莫
        持续给药方案。在临床治疗中，NVB节拍化疗方式为每                          唑胺治疗神经胶质瘤、NVB治疗肺癌以及吉西他滨治疗
        周3次、每次口服20～70 mg，其稳态血药浓度会随着剂                       成神经细胞瘤等        [45－47] 。在一项 NVB 节拍化疗治疗非小
        量的增加而增加，但是不同给药剂量的平均稳态血药浓                           细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤的临床试验中，研究者采用
        度差异无统计学意义，且在长期治疗（＞5 个月）中保持                         PK/PD 模型确定了最佳给药方案并在 20 名患者中进行
        稳定，不会引起药物蓄积 。有研究指出，治疗效果较                           验证。结果表明，每周给药总量相同的条件下，模拟的
                              [34]
        好的患者NVB血药浓度比因疾病进展或恶化而终止治                           理论方案（第1、2、4天分别口服60、30、60 mg）比经验方
        疗的患者低，同时疾病稳定期长（＞6 个月）的患者血药                         案（隔天口服50 mg）具有更好的临床疗效和更小的毒副
                                                                               [43]
        浓度比疾病稳定期短（3～6 个月）的患者低，由此表明，                        作用（具体结果见图 2） 。值得注意的是，患者的个体
        NVB采用节拍化疗方案时，其较高的血药浓度可能会降                          差异以及不同给药方案之间的变异性是 PK/PD 模型参
                            [35]
        低肿瘤患者的治疗效果 。在一项 NVB 节拍化疗的临                         数评估的主要影响因素，因此在应用PK/PD进行给药方
        床研究中，研究者将患者随机分为 3 组，分别予以 NVB                       案优化时，应尽可能地收集准确完整的药动学数据，提
        30、40、50 mg 口服，每周 3 次。结果表明，这 3 组患者的                高PK/PD模型预测的临床实用性。


        中国药房    2022年第33卷第11期                                             China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 11  ·1405 ·
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