Page 106 - 《中国药房》2022年10期
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终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是各种          12月31日在四川大学华西医院接受同种异体肾移植手
        肾脏病的终末阶段，是较为棘手的临床疾病之一。据报                            术患者的病例资料。纳入标准如下：（1）首次进行肾移
        道，全球 ESRD 的年发病增长率约为 7％ 。ESRD 患者                     植；（2）由亲属供给活体肾；（3）年龄≥18 岁；（4）免疫抑
                                           [1]
        需肾脏替代治疗，透析治疗虽然单次费用相对较低，但                            制方案为 MMF+他克莫司胶囊+GC 三联方案。排除标
                                                      [2]
        会影响患者的生活质量，并给其带来长期的经济压力 ，                           准如下：（1）多器官联合移植患者；（2）ABO 血型不相容
        因而肾移植已成为ESRD的最佳治疗方案 。排斥反应                           者；（3）使用麦考酚钠肠溶片或他克莫司缓释胶囊者。
                                             [3]
                                 [4]
        是肾移植失败最主要的原因 ，而对肾移植患者进行持                                根据实际使用的 MMF 制剂，将纳入研究的肾移植
        续、有效的免疫抑制治疗是减少排斥反应、保证移植肾                            患者分为dt-MMF（商品名赛可平，杭州中美华东制药有
                              [5]
        长期存活必不可少的手段 。                                       限公司，国药准字 H20052083，规格 0.25 g）组和 c-MMF
            改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Impro-              （商 品 名 骁 悉 ，上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 ，国 药 准 字
        ving Global Outcomes，KDIGO）发布的临床实践指南推               H20031240，规格0.25 g）组。
        荐钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhibitor，CNI）联合抗             1.2 免疫抑制方案
        增殖药与糖皮质激素（glucocorticoids，GC）作为肾移植                      免疫诱导根据排斥风险使用兔抗人胸腺细胞免疫
                             [2]
        后的一线免疫抑制方案 。其中，由于他克莫司的免疫                            球蛋白[（商品名即复宁，荷兰 Genzyme Europe B.V.公
        抑制效果优于环孢素A，故已成为CNI的首选 ；而吗替                          司，国药准字J20150136，规格25 mg/瓶）1 mg/kg，手术当
                                                [2]
        麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）在提高肾移植               天至术后第3天]或注射用巴利昔单抗[（商品名舒莱，瑞士
        患者生存率、降低急性排斥反应发生率和改善患者肾功                            Novartis Pharma Schweiz AG公司，注册证号S20171040，
                                                                                                    [13]
        能等方面均优于硫唑嘌呤，故已成为抗增殖药的首                              规格20 mg/瓶）20 mg，手术当天和术后第4天] 。免疫
          [6]
        选 。因此，MMF+他克莫司+GC 三联方案已成为临床                         维持方案为 MMF+他克莫司+GC 三联方案：dt-MMF 和
        常用的肾移植后一线免疫抑制方案               [6－7] 。               c-MMF 的初始口服剂量均为每次 1 000 mg，每天 2 次，
            最早开始应用于我国临床的 MMF 为原研胶囊制                         随后根据患者体质量按药品说明书进行剂量调整；他克
        剂。近年来，国产吗替麦考酚酯分散片（Mycophenolate                     莫司胶囊（商品名普乐可复，爱尔兰 Astellas Pharma Co.
        mofetil dispersible tablet，dt-MMF）的临床使用也逐渐增         Ltd.，国药准字J20150101，规格0.5 mg）的初始口服剂量
        多。原研吗替麦考酚酯胶囊（Mycophenolate mofetil                  为每次1.5 mg，每天2次，之后根据他克莫司血药浓度进
        capsule，c-MMF）具有丰富的临床应用经验和研究数据，                     行调整   [13－14] ；醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公
        而国产dt-MMF有更明显的价格优势，且与原研c-MMF                        司，国药准字 H33021207，规格 5 mg）的剂量为每次 5～
        具有生物等效性：药动学研究结果显示，经多次给药后，                           10 mg，每天早餐后口服。
        国产 dt-MMF 活性代谢产物霉酚酸的谷浓度（c0 ）、达峰                     1.3  结局指标
        时间（tmax ）、清除率（CL）和血药浓度-时间曲线下面积                      1.3.1  有效性指标      有效性指标包括术后1、3、5年的患
        （AUC0－12 h ）与 c-MMF 比较，差异均无统计学意义（P＞                 者生存率、移植物存活率、慢性排斥反应发生率，以及急
        0.05） [8－9] ；此外，已有临床研究基于MMF+环孢素A+GC                 性排斥反应、移植肾功能延迟恢复发生率。其中，急性
        联合方案，通过短期随访发现，肾移植患者使用国产                             排斥反应定义为肾移植术后3个月患者血肌酐升高需经
        dt-MMF和原研c-MMF的有效性和安全性比较，差异均                        验性甲泼尼龙冲击治疗，甲泼尼龙不耐受患者需抗胸腺
        无统计学意义（P＞0.05）         [10 － 12] 。然而，目前尚无基于         细胞球蛋白冲击治疗，和/或通过移植肾穿刺活检证实排
        MMF+他克莫司+GC联合方案比较两种MMF制剂有效                          斥反应 。慢性排斥反应定义为肾移植术后至少3个月
                                                                  [15]
        性和安全性的研究，尤其缺乏长期随访结果。因此，本                            进行移植肾穿刺活检，患者移植肾组织学变化符合
        研究基于大样本、长期随访数据，结合MMF+他克莫司+                          Banff 标准中慢性排斥反应的病理特征，移植肾功能进
        GC 一线联合方案，比较了国产 dt-MMF 和原研 c-MMF                    行性减退，并排除其他原因导致的移植肾功能异常 。
                                                                                                         [16]
        在肾移植患者中长期使用的有效性和安全性，旨在为我                            移植肾功能延迟恢复定义为患者在肾移植术后7 d移植
        国肾移植患者的用药选择提供更多的支撑数据。                               肾功能未恢复，需要透析维持治疗              [15，17－18] 。
        1 资料与方法                                             1.3.2  安全性指标      安全性指标包括随访5年内感染以
        1.1 研究对象                                            及发生在血液系统、消化系统和心血管系统的主要不良
            本研究采用回顾性队列研究设计（临床试验注册号                          事件等。其中，感染定义为患者有任何感染症状，经临
        ChiCTR1800017951），研究方案通过四川大学华西医院                    床或病原学诊断，并接受抗感染治疗                [15，19－20] 。血液系统
        生物医学伦理委员会审查[批件号 2018 年审（330）号]。                     不良事件根据血常规检测值与参考值比较判定——血
                                                                                          －1
        按下述纳入和排除标准筛选 2012 年 1 月 1 日－2014 年                  小板减少：血小板计数＜125×10 L ；红细胞减少：红细
                                                                                        9
        ·1248 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 10                                 中国药房    2022年第33卷第10期
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