Page 134 - 《中国药房》2022年9期
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索生物相容性好、体内免疫原性低、设计灵活并且具有                            聚乙二醇（PEG）连接的叶酸修饰的PEI（PEI-PEG-Folate）
        大规模生产潜力的非病毒载体，如纳米粒、脂质体以及                            与siRNA自组装形成纳米复合物，该递送系统综合利用
        碳纳米管等      [1，4] 。但是，相比于病毒载体，非病毒载体基                 PEG 和叶酸介导的长循环靶向作用、PEI 的质子海绵效
        因转染效率较低，限制了其在临床治疗中的进一步应                             应以及腙键的pH响应性等实现了药物的靶部位触发释

        用。因此，研究者们又尝试利用药物递送过程中遇到的                            放，极大地提高了DOX和siRNA在癌细胞的蓄积，显著
        各种环境变化来触发药物释放，进而提高核酸类药物的                            增强了抑瘤效果。此外，Kumar等 报道了一种pH响应
                                                                                         [8]
        转染效率——智能响应型纳米载体应运而生。该类载                             型脂质体，该脂质体由二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、
        体可通过响应体内 pH、氧化还原条件等体内特定变化                          （2，3-二油氧基丙基）三甲基氯化铵（DOTAP）、卵磷脂
        或者超声波、光照、磁场和电场等外部刺激，来实现核酸                           和胆固醇组成，主要利用DOPE在酸性条件下的倒六方
        类药物的精准调控释放，并提高其在靶细胞内的转染效                            晶相转变特性，实现了肿瘤细胞内部质粒DNA（pDNA）
                                           [3]
        率，降低其对正常组织和细胞的毒副作用 。                                的大量释放，获得了比市售 Lipofectamine 2000 更高效
                                                                                                ®
            本文主要针对智能响应型纳米载体在核酸类药物                           的体内转染效率。
        递送中的研究进展进行综述，以期为核酸类药物及其递                            1.2 氧化还原响应型纳米载体
        送系统的研究提供参考。                                             谷胱甘肽（glutathione，GSH）是维持细胞中含巯基
        1 内源性刺激响应型纳米载体                                      的关键蛋白活性、阻止血红蛋白及其他金属辅助因子氧
                                                                               [9]
            内源性刺激主要是指由人体内部因素产生或引起                           化的主要还原性物质 。正常组织细胞内外 GSH 的浓
        的生理/病理条件变化。针对靶器官/靶组织/靶细胞的                           度为 2～10 mmol/L 或 2～20 mmol/L；然而，由于异常的
        酸碱度、氧化还原性以及关键过表达酶等的变化而产生                            增殖速度以及活跃的代谢能力，肿瘤细胞中GSH浓度为
                                                                              [10]
        的响应是目前内源性刺激响应型纳米载体研究的热                              正常细胞的 7～10 倍 。基于此，研究者们设计出多种
        点。基于此，笔者从纳米载体响应体内pH、氧化还原条                           氧化还原响应型聚合物，使其可以在高浓度还原物质作
        件和酶促活化等体内特定变化方面进行综述。                                用下发生结构/构象变化，实现药物的智能释放 。
                                                                                                    [11]
                                                                     [12]
        1.1  pH响应型纳米载体                                          Son 等 合成了肿瘤靶向肽（cNGR）连接的含有二
            为维持快速生长和增殖，肿瘤细胞中存在着较高水                          硫键的支链聚乙烯亚胺聚合物（BPEI-SS-PEG-cNGR），
        平的新陈代谢，具体表现为葡萄糖摄取的增加、糖酵解                            该材料进一步与 pDNA 形成的纳米复合载体展现出
        产物（乳酸）的大量积聚以及尿酸和嘌呤等分解代谢产                            cNGR介导的肿瘤靶向作用和二硫键氧化还原响应的协
        物释放量的激增；同时，谷氨酰胺分解、碳酸氢盐的消耗                           同效应，实现了pDNA在肿瘤组织中的靶向递送和有效
                                                                                 [13]
        以及二氧化碳的产生增加，可导致实体肿瘤组织细胞外                            释放。Mutlu Agardan 等 报道了一种基于 PEG、PEI 和
                                      [5]
        环境的pH显著降低，可降低至6.0 。此外，肿瘤细胞的                         磷脂酰乙醇胺（PE）的氧化还原响应型纳米胶束，该胶束
        溶酶体pH为4.5～5.0、内涵体pH为5.5～6.0，肿瘤组织和                   能够高效浓缩 siRNA，并响应细胞内还原条件，定位释
        正常组织微环境之间的 pH 差异为 pH 响应型纳米载体                        放siRNA，进而触发RNA干扰（RNAi）机制。
        的高效定点释放和核酸的精准递送提供了理论依据 。                            1.3  酶响应型纳米载体
                                                    [6]
            研究人员已经报道了多种利用病变组织内外pH差                              酶是一种对其底物具有高度特异性和高度催化效
        异精准递送核酸类药物的策略，包括利用酸不稳定的化                            能的生物催化剂，主要参与体内各种关键性生理、病理
        学键（如亚胺键、酰胺键、腙键和酯键等）或者pH敏感官                          活动，同时具有疾病相关性强的特点，因此被广泛应用
        能团（如羧基、氨基、氮杂环和磺胺等）实现响应。Li等                     [4]  于响应型载体材料的设计中。酶响应型载体材料可以
        利用酰胺键将壳聚糖连接到胍丁胺上，合成了具有 pH                           因化学结构对酶敏感而发生催化裂解，改变载体结构，

        响应功能的壳聚糖-胍丁胺偶联物（CS-DM-AGM），然后                       也可以在酶催化作用下发生配体暴露或电荷反转等物
        制 成 纳 米 粒 ，用 于 改 善 血 管 内 皮 生 长 因 子 -siRNA           理变化，实现纳米载体的酶响应             [14－15] 。
        （VEGF-siRNA）的递送效率。结果显示，在肿瘤细胞的                           Li 等 [16] 构 建 了 一 种 由 肿 瘤 微 环 境 敏 感 性 多 肽
        弱酸性环境中，CS-DM-AGM 的酰胺键断裂，电荷发生                       （TMSP）修饰的两亲性树状聚合物纳米载体，其中TMSP
        反转，促进肿瘤细胞内吞，进而显著增加体内外的基因                            是由细胞穿透肽（CPP）、屏蔽肽（该肽氨基酸序列为
        沉默效率和肿瘤细胞凋亡。Dong 等 将阿霉素（DOX）                        EGGEGGEGGEGG）以及金属蛋白酶 2/9 可裂解的连接
                                        [7]
        与聚乙烯亚胺（PEI）偶联的化合物（PEI-HZ-DOX）及以                     肽组成。TMSP 在肿瘤组织中经金属蛋白酶催化裂解，


        ·1148 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 9                                   中国药房    2022年第33卷第9期
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