Page 135 - 《中国药房》2022年9期
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暴露出 CPP，有效提高了纳米载体的入胞效率，实现了                         结果表明，该温敏型脂质体在 37 ℃条件下与市售转染
        VEGF-siRNA和紫杉醇在靶细胞内的有效递送。                          试剂 Lipofectamine RNAiMAX、未经修饰的脂质体和
        1.4 其他生物刺激响应型纳米载体                                  PEG 化的脂质体相比，基因沉默效率更高且细胞毒性
            与正常组织相比，肿瘤等病变组织微环境还有许多                         更低。

        其他独有的特征，如高代谢导致肿瘤对葡萄糖等营养成                           2.2 超声响应型纳米载体
        分的摄取显著增加 。这些特征亦成为智能响应型纳                                超声是临床诊疗的一种常规手段，具有较强的能量
                         [17]
        米载体设计的理论基础。Kim等 报道了一种由苯硼酸                          聚焦能力和良好的穿透能力，这为其拓展应用提供了可
                                    [18]
       （PBA）、糖 修 饰 PEI 和 PEG 组 成 的 阳 离 子 聚 合 物             能。相关研究发现，可以将超声与携载造影气体的药物
        PBA-PEG-Cross-PEI用于递送DNA。结果显示，在肿瘤                  递送载体联合应用，待载体达到目标组织后，通过施加
        细胞内，PBA和PEI结合被内涵体中的酸性环境或细胞                         高强度超声实现空化，诱导细胞膜形成暂时性气孔，从
        内腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）破坏，以此实现DNA的有效                        而释放药物      [21－22] 。因此，超声与药物载体联合应用，不
        释放，从而达到高转染效率和低细胞毒性的目的。                             仅可以实现病灶可视化，同时也可以实现药物的定时、
        2 外源性刺激响应型纳米载体                                     定位精准释放。有研究者将这种超声响应型递送载体
            尽管体内病变组织微环境的特异性变化为核酸类                          应用于核酸类药物的递送研究中，并取得了良好的治疗
        药物的智能调控释放提供了发挥空间，但个体差异的存                           效果  [23－24] 。
                                                                               [25]
        在给其进一步开发应用带来了不确定因素。相对而言，                               Endo-Takahashi等 构建了一种同时负载全氟丙烷
        外源性刺激如温度、光照、超声、磁场等更易于施加和控                          和 siRNA 的 PEG 化脂质气泡，在超声介导下，该载体不
        制，可根据不同个体的需求进行有效调控，因而具有广                           仅可以实现病灶部位的超声显影，而且可以实现病灶部
        阔的应用前景。基于此，笔者从温度、光照、超声、磁场                          位细胞内siRNA的有效递送，使得基因沉默效果得到显
                                                                         [26]
        这几个刺激因素方面综述了热响应、光响应、超声响应、                          著提升。Fan 等 构建了一种包载 DNA 的叶酸修饰微
        磁响应型纳米载体的研究进展。                                     泡，在超声条件下，血脑屏障暂时性打开，微泡在超声作

        2.1  热响应型纳米载体                                      用下转变为纳米粒子进入脑实质，并在叶酸介导下实现
            热是最简单的刺激之一，其不仅可以人为施加，而                         肿瘤细胞的选择性内吞，完成靶细胞内的 DNA 递送。
        且可以对施加热的程度、时间和空间进行精确控制，是                           结果显示，该载体与超声联合应用后，显著提高了DNA
        一种颇具应用前景的外源性刺激。鉴于很多聚合物在                            在大脑肿瘤组织内的基因转染效率。
        达到临界相变温度或临界溶解温度时会发生相变或构                            2.3  磁响应型纳米载体
        象变化 ，因此，很多研究者将这些具有热响应性能的                               由于磁场的施加几乎不需要与患者身体直接接触，
              [19]
        载体材料用于核酸类药物的递送研究中。                                 且磁响应具有实时特点，因此，磁力被认为是精准触发
            Kurisawa 等  [20]  合 成 了 以 N- 异 丙 基 丙 烯 酰 胺     药物释放的最佳外部物理刺激之一。目前，磁性纳米颗
       （IPAAm）-甲基丙烯酸二甲氨乙酯（DMAEMA）-甲基丙                      粒（magnetic nanoparticles，MNPs）已广泛应用于磁共振
        烯酸丁酯（BMA）为结构单元的共聚物——一种含有                           成像、磁介体热疗以及药物递送等生物医学领域                      [27－29] 。
        8％DMAEMA和11％BMA的共聚物P（IP-8DA-11BM），                 MNPs的物理靶向性和可选择性激活等特点使其在核酸
        其最低临界相容温度（lower critical solution temperature，     类药物递送领域同样具有独特优势。
        LCST）为21 ℃；以其为载体材料递送DNA，当降低温度                          当前以MNPs作为高效的核酸类药物递送系统的策
        至 LCST 以下时，聚合物水溶性增加、结构松散，从而导                       略主要有2种。一种是以增加治疗性纳米颗粒在肿瘤部
                                                                                                   [27]
        致DNA外泄，反之DNA则可以保留在载体内。体外转                          位蓄积为目的的磁性靶向策略。如Dalmina等 开发了
        染结果亦显示，该聚合物在 37 ℃条件下孵育 48 h 后，                     一种递送siRNA的超顺磁性氧化铁纳米颗粒，为提高其
        DNA的转染效率明显优于在20 ℃条件下孵育3 h，也优                       生物相容性，该研究者以磷酸钙和聚乙二醇-聚阴离子
        于在37 ℃条件下继续孵育45 h。                                 共聚物对载体表面进行了包覆。结果显示，该载体可以
                   [19]
            Wang等 合成了温敏型聚合物材料N-异丙基丙烯                       携带siRNA向磁源方向移动，同时基因沉默效率的显著
        酰胺-共-N，N-二甲基丙基丙烯酰胺[P（NIPAAm-co-                    提升在基因水平和蛋白水平均得到证实，且未发现相关
        DMAAm）]，其在水中的LCST约为40 ℃，并使用该材料                     毒性。有报道以氧化铁纳米颗粒为磁性介质，通过产热
        修饰脂质体，获得了用于递送 siRNA 的温敏型脂质体。                       刺激启动子（如热响应型启动子）诱导基因表达，这种方


        中国药房    2022年第33卷第9期                                              China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 9  ·1149 ·
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