Page 129 - 《中国药房》2022年8期
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p38 MAPK在PSCI的发生发展中发挥着重要作用 。此 应；而激活的 p38β则可以抑制星形胶质细胞的凋亡 。
外，中药治疗 PSCI 的有效性及安全性已被临床研究所 在小胶质细胞中，p38α和 p38β可在缺氧条件下被激活，
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证实 ，其潜在作用机制主要包括抗炎、抗凋亡、调节突 并可通过刺激MAPK而激活蛋白激酶2上调，进而促进
触可塑性和大脑中脑源性神经营养因子水平等 [6－7] ，但 白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白 1
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缺乏相关的系统性总结。为此，本文综述了 p38 MAPK 等炎症因子的释放 。
信号通路在PSCI中的作用及在中药防治PSCI领域中的 2 p38 MAPK在PSCI发生发展中的作用
药理研究进展，以期为明确中药治疗 PSCI 的作用机制 2.1 促进炎症反应
提供参考。 炎症因子在 PSCI 的发病过程中起着重要的作
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1 p38 MAPK信号通路的结构基础 用 。脑卒中后，一方面，脑缺血区释放炎症趋化因子，
1.1 MAPK 促进 IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，
MAPK是一组分化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， TNF-α）等炎症因子的聚集，加重脑组织水肿，促进神经
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由360个氨基酸构成，分子量为41 360 Da。p38 MAPK、 元凋亡 ；另一方面，小胶质细胞可在缺氧条件下被激
胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase， 活，并通过释放TNF-α、一氧化氮、超氧化物等促炎性细
ERK）、c-Jun 氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK） 胞因子来促进中性粒细胞的活化和募集，进一步破坏血
和 ERK5 是在哺乳动物体内发现的 4 个 MAPK 家族成 脑屏障和脑实质。有研究指出，脑卒中后炎症级联反应
的增加可以加重认知功能的损伤 。Narasimhalu 等 [23]
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员 ，能被不同的细胞外刺激激活，并介导不同的生物学
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在研究炎症因子水平与PSCI的关联时发现，IL-8与患者
效应：ERK及ERK5与细胞的增殖、分化、转录调节等过
的认知状态密切相关，且 IL-12 是脑卒中后认知功能下
程密切相关，在肿瘤领域中的研究颇多 [9－10] ；而 JNK 与
降的独立预测因素。因此，抑制脑卒中后神经炎症的激
p38 MAPK在功能上较为相似，主要参与炎症反应、细胞
活可以有效缓解认知功能的损伤 [24－25] 。p38 MAPK信号
凋亡等，在缺血再灌注损伤、阿尔茨海默病（Alzheimer’s
通路是调节NF-κB介导炎症反应的关键途径之一 [26－27] ，
disease，AD）等领域中的研究较为广泛 [11－12] 。
那么是否可以通过抑制 p38 MAPK 信号通路的表达来
1.2 p38 MAPK结构基础
修复脑卒中后的认知功能损伤呢？基于这一思想，Zhu
p38 MAPK于1993年首次由Brewster等 在研究高
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等 通过一项动物实验发现，应用 p38 MAPK 抑制剂可
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渗环境对真菌的影响时被发现。目前，在哺乳动物细胞
以减弱神经炎症反应并减少海马神经元凋亡，显著提高
内共发现 4 种 p38 的亚型，分别为α、β、γ、δ。4 种亚型的
缺血缺氧大鼠的学习记忆能力。由此可见，抑制 p38
结构保持着高序列同源性，但其分布却存在着组织特异
MAPK信号通路的激活，即可通过降低脑卒中后的炎症
性：p38α、p38β大量存在于各种组织细胞中，p38γ仅存于
反应来改善PSCI。
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骨骼肌细胞中，p38δ则主要在腺体组织中发挥作用 。
2.2 提高Tau蛋白磷酸化水平
有研究发现，下调星形胶质细胞中 p38α的表达，可以通
在哺乳动物神经系统内，Tau 蛋白含量丰富。既往
过调节海马神经元突触的可塑性来改善模型动物的长
学界普遍认为，Tau蛋白可以稳定轴突中的微管；但最新
期记忆力 。此外，Li 等 研究发现，抑制 p38 MAPK 研究表明，Tau 蛋白在神经元中的作用是允许微管生长
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信号通路的激活，可以显著提高血管性痴呆（vascular 并维持其动态平衡，并非传统意义上的轴突微管稳定
dementia，VD）模型大鼠的认知功能。因此，笔者推测 剂 。有研究发现，AD患者认知减退与脑脊液中Tau蛋
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p38α、p38β可能是PSCI防治的潜在作用靶点。 白磷酸化水平的升高密切相关 。此外，缺血诱导的
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1.3 p38 MAPK在中枢神经系统中的作用 Tau蛋白过度磷酸化是PSCI 的关键因素之一 ；而上调
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在中枢神经系统中，p38 MAPK可以被神经递质、细 p38 MAPK 的表达，可以促进 Tau 蛋白过度磷酸化和沉
胞因子、谷氨酸、晚期糖基化终末产物、缺氧等多种细胞 积 。张敏等 应用针灸干预 AD 模型大鼠时发现，电
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外刺激激活，并通过作用于不同的细胞而产生特异性的 针改善大鼠学习记忆能力是通过抑制 p38 MAPK 信号
下游效应。在神经元中，磷脂酶C被代谢性谷氨酸受体 通路激活、降低 Tau 蛋白磷酸化水平而实现的。由此可
激活后，可通过促进 MAPKK3/6 蛋白的磷酸化来激活 见，抑制 p38 MAPK 信号通路的激活，即可通过降低脑
p38 MAPK 信号通路，从而诱导 p38 各亚型产生特异性 缺血诱导的Tau蛋白磷酸化水平来改善认知功能障碍。
的生物学效应：p38α、p38β能诱导突触可塑性关键蛋白 2.3 提高Aβ诱导的神经元损伤
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表达的改变，p38γ、p38δ则可在突触相关蛋白的调节中 Xiao等 研究发现，认知障碍模型小鼠的海马神经
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起作用 。在星形胶质细胞中，过量的谷氨酸、Aβ可以 元凋亡和自噬相关基因表达均明显升高。有研究指出，
激活 p38α和 p38β：p38α激活后可进一步促进其下游信 抑制海马神经元的凋亡和自噬，可改善反复脑缺血再灌
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号核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表达，导致活 注损伤模型小鼠的认知障碍 。脑卒中发生后，一方
性氧累积及星形胶质细胞活化，从而诱导神经炎症反 面，Aβ可诱导B细胞淋巴瘤2及其相关X蛋白的比例失
中国药房 2022年第33卷第8期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 8 ·1015 ·
