Page 131 - 《中国药房》2022年6期

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患者的OS或PFS 。此外，RAS调节剂对鼻咽癌、肝癌、 节剂的不同联合方案，从而针对性减少某些化疗药物特
肺癌等恶性肿瘤均有抑制作用，其机制涉及对促分裂原 异的毒副作用。从理论上分析，RAS调节剂可通过使肿
活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、 瘤基质正常化来促进化疗药物体内递送、增强靶向药物
磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋 的抗血管生成作用、提高肿瘤的免疫原性，从而增强化
白激酶B（protein kinase B，PKB）等多条信号通路的抑制 疗药物、靶向药物和免疫检查点抑制剂的疗效；但目前
作用 [36－39] 。而 MAPK、PI3K/PKB 等旁路激活是小分子 RAS调节剂联合靶向药物是否增效尚有争议，联合免疫
靶向药物耐药的重要机制之一 [40－42] 。可见，RAS调节剂 检查点抑制剂的益处尚停留在基础研究水平，还需大样
联合小分子靶向药物可能通过抑制多通路的旁路激活 本的临床研究进一步证实。
而降低小分子靶向药物的耐药性。 参考文献
1.2.3 RAS 调节剂联合免疫检查点抑制剂 免疫检查 [ 1 ] JIANG H R，TAI Z G，CHEN Z J，et al. Clinical applica-
点抑制剂包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytoto- bility of renin-angiotensin system inhibitors in cancer
xic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）单抗和 treatment[J]. Am J Cancer Res，2021，11（2）：318-336.
程序性死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）单抗/程 [ 2 ] SUN H，LI T，ZHUANG R Y，et al. Do renin-angiotensin
序 性 死 亡 蛋 白 1 配 体（programmed death ligand-1， system inhibitors influence the recurrence，metastasis，and
PD-L1）单抗等，可通过恢复或激活T细胞功能来发挥抗 survival in cancer patients：evidence from a meta-analysis
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肿瘤的作用 。不同瘤种的肿瘤细胞对免疫检查点抑 including 55 studies[J]. Medicine（Baltimore），2017，96
制剂的反应不一，如何通过联合治疗来增强免疫反应性 （13）：e6394.
[ 3 ] PINTER M，KWANTEN W J，JAIN R K. Renin-angio-
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是目前的研究热点 。大量研究证实，组织局部的 Ang
tensin system inhibitors to mitigate cancer treatment-related
Ⅱ具有促进成纤维细胞增殖的作用 [44－46] 。成纤维细胞
adverse events[J]. Clin Cancer Res，2018，24（16）：3803-
是一种重要的基质细胞，在肿瘤微环境中可被激活形成
3812.
癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），
[ 4 ] TRAPANI D，ZAGAMI P，NICOLÒ E，et al. Management
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后者有助于肿瘤细胞免疫抑制微环境的形成 。外源
of cardiac toxicity induced by chemotherapy[J]. J Clin
性给予Ang 1-7可抑制骨髓间充质干细胞向成纤维细胞
Med，2020，9（9）：E2885.
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等基质细胞分化 。RAS调节剂可通过减少CAFs和细 [ 5 ] RADIN D P，KREBS A，MAQSUDLU A，et al. Our ACE
胞外基质来调节免疫细胞并改善细胞缺氧状态，从而增 in the HOLE：justifying the use of angiotensin-converting
强肿瘤免疫反应 [48－49] 。一项纳入了299例胰腺导管腺癌 enzyme inhibitors as adjuvants to standard chemothe-
术后患者的回顾性研究结果显示，长期使用 ACEIs/ rapy[J]. Anticancer Res，2018，38（1）：45-49.
ARBs者与未使用者相比具有更长的OS，而这种作用与 [ 6 ] PACKER M，MCMURRAY J J V. Importance of endoge-
ACEIs/ARBs 影响肿瘤细胞的免疫微环境有关 。Xie nous compensatory vasoactive peptides in broadening the
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[51]
等 使用以4T1乳腺癌细胞构建的小鼠肿瘤模型进行研 effects of inhibitors of the renin-angiotensin system for
究，发现坎地沙坦可通过阻断 Ang Ⅱ信号转导来提高 the treatment of heart failure[J]. Lancet，2017，389
PD-1/CTLA-4 单抗的疗效；坎地沙坦联合 PD-1/CTLA-4 （10081）：1831-1840.
单抗在同源 BALB/c 小鼠的 CT26 结肠肿瘤模型中也取 [ 7 ] PITUSKIN E，MACKEY J R，KOSHMAN S，et al. Multi-
disciplinary approach to novel therapies in cardio-onco-
得了类似效果，使得模型小鼠的 OS 明显延长。RAS 调
logy research（MANTICORE 101-breast）：arandomized
节剂联合免疫检查点抑制剂可能是一种潜在有效的治
trial for the prevention of trastuzumab-associated cardioto-
疗模式，但尚需进一步的临床试验证实。
xicity[J]. J Clin Oncol，2017，35（8）：870-877.
2 结语
[ 8 ] GUGLIN M，KRISCHER J，TAMURA R，et al. Rando-
综上所述，RAS调节剂联合抗肿瘤药能起到减毒增
mized trial of lisinopril versus carvedilol to prevent trastu-
效的作用，可能是一种潜在有效的抗肿瘤治疗模式。 zumab cardiotoxicity in patients with breast cancer[J]. J
RAS 调节剂能减轻抗肿瘤药的心脏毒性、血液学毒性、 Am Coll Cardiol，2019，73（22）：2859-2868.
周围神经毒性等，并具有肾脏保护作用，其机制可能在 [ 9 ] GULATI G，HECK S L，REE A H，et al. Prevention of car-
于其可减轻氧化应激、抑制炎症介质从而保护心肌、减 diac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy
轻神经性疼痛，并能激活 JAK2 通路从而刺激骨髓造血 （PRADA）：a 2 × 2 factorial，randomized，placebo-con-
恢复等。下一步研究可从机制出发，比较不同RAS调节 trolled，double-blind clinical trial of candesartan and meto-
剂对不同器官保护效力的差异，优化化疗药物与RAS调 prolol[J]. Eur Heart J，2016，37（21）：1671-1680.

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