Page 130 - 《中国药房》2022年6期
P. 130

血因子有协同作用，能促进化疗后患者骨髓抑制的恢                             关[HR＝0.55，95％CI（0.36，0.95），P＝0.004]，且与服用
        复 。一项针对卵巢癌的Ⅱb 期临床研究结果表明，患                           其他抗高血压药组患者相比，ACEIs/ARBs组患者的OS
          [16]
        者经吉西他滨+铂类双药化疗后再皮下注射 Ang 1-7                         延长了30个月。该研究团队进一步通过动物实验发现，
        100 mg/kg，可降低化疗后血小板减少的发生率及严重                        氯沙坦通过使肿瘤基质正常化来改善静脉注射紫杉醇
             [17]
        程度 。Nle3-Ang 1-7 是用正亮氨酸替代 Ang 1-7 第 3               以及腹腔注射多柔比星的体内递送，进而增强了化疗疗
                                                                                                        [30]
        位缬氨酸所得的 Ang 1-7 类似物，其外用时可显示出比                       效，减少了卵巢癌模型动物体内的腹水。Murphy等 进
                                        [18]
        Ang 1-7 更强的促进伤口愈合的能力 。为了提高临床                        行了一项单臂Ⅱ期临床试验，纳入了49例未曾治疗且不
                              [19]
        用药的便利性，Gaffney等 以吉西他滨诱导的骨髓抑制                        可行切除术的局部晚期胰腺癌患者，其中39例接受了8
        模型小鼠为对象，比较了由β-环糊精制成的 Ang 1-7、                       周期的 FOLFIRINOX 方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利
        Nle3-Ang 1-7 口服制剂与 Ang 1-7、Nle3-Ang 1-7 皮下注         铂+伊立替康）联合氯沙坦治疗，继之给予放化疗，这种
        射剂对小鼠骨髓抑制的恢复能力，结果显示，两者效果                            全新辅助治疗的方式起到了肿瘤降期的作用，使患者手
        相当。                                                 术完全切除率达到了61％，提示新辅助治疗与氯沙坦联
        1.1.3  减少抗肿瘤药的周围神经毒性               虽然 RAS 在大        合应用可提高抗肿瘤疗效。Kasi等 回顾性分析了114
                                                                                          [31]
        脑中的功能目前尚未完全清楚，但越来越多的研究表明                            例转移性胰腺癌患者的临床数据，发现氯沙坦联合化疗
                               [20]
        该系统与神经性疼痛有关 。在与疼痛传递、调节和感                            患者与单纯化疗患者在 OS、PFS、客观缓解率（objective
        知的大脑相关区域（如丘脑和下丘脑核、蓝斑、中央杏仁                           response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，
        核和孤束核）中均发现了 AT1R 和 AT2R 的存在                [21 － 22] 。  DCR）方面均无明显差异；对接受 FOLFIRINOX 方案化
        RAS 调节剂可为接受具有周围神经毒性化疗药物治疗                           疗的患者进行的亚组分析结果显示，氯沙坦联合化疗组
                               [23]
        的患者提供神经保护作用 。一项基于紫杉醇致痛觉                             患者的 PFS 较单纯化疗组更长，但差异无统计学意义
        过敏大鼠模型的基础研究显示，氯沙坦可通过抑制背根                           （350 d vs. 101 d，P＝0.060 4），其原因可能是样本量较
        神经节炎症介质的表达来减轻化疗引起的神经性疼                              小，故尚需进行样本量更大的队列研究以验证氯沙坦和
          [24]
        痛 。在长春新碱致机械性异常性疼痛的小鼠模型研                             FOLFIRINOX 方案在局部晚期恶性肿瘤新辅助治疗中
        究中，坎地沙坦和 AT2R 激动剂被证实均可促进小鼠的                         的益处是否也适用于转移性恶性肿瘤。
        触觉敏感性完全恢复正常，但其中只有 AT2R 激动剂显                         1.2.2 RAS 调节剂联合小分子靶向药物               鉴于 RAS 调
        示出针对长春新碱致神经元损伤的神经保护作用 。                             节剂在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth
                                                     [25]
                   [26]
        Bessaguet等 的研究显示，坎地沙坦预防功能性感觉神                       factor，VEGF）通路和血管生成中的独立作用，既往临床
        经病变的作用可能来源于其减弱AT1R介导的肾素释放                           研究多集中在 RAS 调节剂联合抗血管生成靶向药物的
        负反馈，从而增强了 Ang Ⅱ-AT2R 的信号转导，进而增                      作用上   [32－35] 。ACEIs/ARBs 与抗血管生成药（如培唑帕
        强了AT2R激动后的神经保护作用。笔者推测，AT2R激                         尼、舒尼替尼）联用是否能改善转移性肾癌患者的预后
        动剂在减少抗肿瘤药周围神经毒性方面的疗效比其他                             尚有争议。Izzedine 等      [32] 展开的回顾性分析纳入了
        RAS调节剂更佳，但尚需更多研究进行验证。                               2004－2013 年接受舒尼替尼一线治疗的 213 例转移性
        1.1.4  具有肾脏保护作用          抗血管生成药常有引发蛋                肾癌患者（中位随访时间为3.6年），发现ACEIs/ARBs使
        白尿的副作用，而ACEIs/ARBs具有改善蛋白尿、保护肾                       用 者 较 未 使 用 ACEIs/ARBs 者 拥 有 更 长 的 OS[HR＝
                         [27]
        脏的作用。Nihei等 通过回顾性分析2008－2014年在                      0.40，95％CI（0.24，0.66），P＜0.001]和 PFS[HR＝0.55，
                                                                                                [33]
        11 家医院接受抗血管生成药贝伐珠单抗治疗的非小细                           95％CI（0.35，0.86），P＝0.009]。McKay 等 对 4 736 例
        胞肺癌患者的临床资料发现，ACEIs/ARBs 使用者的蛋                       Ⅱ、Ⅲ期肾癌患者进行了汇总分析，其中1 487例患者接
        白尿发生率显著低于未使用者（P＝0.037）。                             受了ACEIs/ARBs治疗，其OS相较于未使用ACEIs/ARBs
        1.2 增强抗肿瘤药的疗效                                       者有明显获益（31.12 个月 vs. 21.94 个月，P＜0.000 1）。
                                                                      [34]
            越来越多的临床前研究证实，RAS参与了恶性肿瘤                         但 Sorich 等 在对两项共计 1 545 例接受培唑帕尼或舒
        的发生和进展，这促使学者们就RAS调节剂对抗肿瘤药                           尼替尼治疗的Ⅲ期转移性肾癌患者的随机对照试验的汇
                            [28]
        的增效作用进行了研究 。                                        总分析中并未观察到基线ACEIs/ARBs使用与OS[HR＝
                                              [29]
        1.2.1 RAS 调节剂联合化疗药物            Zhao 等 回顾性分          0.97，95％ CI（0.80，1.18），P＝0.80] 或 PFS[HR＝0.88，
        析了 2010－2014 年在美国马萨诸塞州总医院和布莱根                       95％CI（0.73，1.06），P＝0.17]相关。一项回顾性分析研
        妇女医院接受化疗的ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者的临床资料，                           究了343例一线接受舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的肾癌患
        结果显示，ACEIs/ARBs 的使用与死亡风险显著降低相                       者的临床数据，发现 ACEIs/ARBs 的使用未能显著改善


        ·760 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 6                                    中国药房    2022年第33卷第6期
   125   126   127   128   129   130   131   132   133   134   135