Page 129 - 《中国药房》2022年6期
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血”“白血病”“淋巴瘤”“骨髓瘤”“angiotensin”“chemo-              下降[（－5±5）％vs.（－3±4）％，P＝0.001]，且培哚普利
        therapy”“target therapy”“immunotherapy”“cancer”“carci-  是维持患者左室射血功能的独立预测因子 ；另一项纳
                                                                                                 [7]
        noma”“neoplasms”“marrow”“hematopoiesis”“leukemia”  入了468例乳腺癌患者的双盲、多中心、随机对照研究显
       “lymphoma”“myeloma”等为关键词，在中国知网、万方                   示，赖诺普利降低了接受蒽环类药物联合曲妥珠单抗治
        数据、维普网、PubMed、Embase 等数据库中组合查询了                    疗的患者心脏毒性的发生率（37％vs. 47％，P＝0.011），
                                                                                          [8]
        1992 年 1 月－2021 年 6 月发表的相关文献 849 篇，选取              减少了曲妥珠单抗治疗中断的次数 ；PRADA研究为一
        其中有效文献 49 篇，对 RAS 调节剂对抗肿瘤药的辅助                      项 2×2 析因、双盲、随机对照研究，纳入了 130 例无严重
        作用进行汇总分析，以探索肿瘤治疗中新的药物联合治                           并发症的早期乳腺癌成年女性患者，给予坎地沙坦联合
        疗模式，从而更好地达到减少毒副作用、提高治疗效果、                          曲妥珠单抗和/或蒽环类药物治疗，抗肿瘤治疗后停用坎
        改善疾病预后的目的。                                         地沙坦，结果显示，坎地沙坦组患者的左室射血分数下
                                                                                                       [9]
        1 RAS调节剂对抗肿瘤药的辅助作用                                 降率显著低于安慰剂组（0.8％vs. 2.6％，P＝0.026） ；近
            RAS调节剂对抗肿瘤药的影响，一方面在于其对患                        期该研究更新了随访数据（中位随访 23 个月），结果显
        者器官的保护作用，可减少抗肿瘤药的毒副作用                     [3－4] ；另  示，抗肿瘤治疗期间给予的坎地沙坦并不能阻止抗肿瘤
                                             [5]
        一方面可能在于其增加了抗肿瘤药的疗效 ，从而起到                           药治疗2年后患者左室射血分数的降低，这可能与坎地
                                                                                [10]
        了减毒增效的作用。                                          沙坦用药时间不足有关 ；一项针对2001－2009年新诊
        1.1 减少抗肿瘤药的毒副作用                                    断的6 542例66岁及以上患者的真实世界数据队列研究
            研究发现，RAS 调节剂可减轻抗肿瘤药的心脏毒                        显 示 ，随 访 5 年 内 ，ACEIs 使 用 者 的 心 脏 毒 性 发 生
        性、血液学毒性和周围神经毒性等常见的毒副作用，有                           率[HR＝0.77，95％CI（0.62，0.95），P＜0.05]和全因死亡
                                                                                                      [11]
        利于标准抗肿瘤治疗方案顺利、足量、按时完成，延长患                          率[HR＝0.79，95％CI（0.70，0.90），P＜0.05]均较低 。
        者OS，提高患者生活质量，并有助于降低医疗成本                    [3－4] 。     除了临床和真实世界数据研究，临床前实验也在不
        1.1.1  减少抗肿瘤药的心脏毒性             局部 RAS 首先被发         断探索RAS调节剂减少抗肿瘤药心脏毒性的剂量、组合
                                                                                  [12]
        现存在于心肌细胞上 。已有文献证实，RAS调节剂（如                         和应用模式：Olorundare 等 开展的一项动物实验研究
                          [6]
        ACEIs、ARBs）不仅可阻断血管紧张素Ⅱ（angiotensin                 结果表明，单用赖诺普利、缬沙坦或者两药联用均可逆
        Ⅱ，Ang Ⅱ）的心肌损伤作用，还可促进Ang 1-7的生成，                    转曲妥珠单抗致心脏损伤相关实验室和病理指标的变
                            [6]
        从而起到心脏保护作用 。抗肿瘤药心脏毒性的发生机                           化；一项动物实验还发现，除了 ACEIs 和 ARBs，肾素抑
        制主要在于药物导致的活性氧（reactive oxygen species，             制剂阿利吉仑对他克莫司所致大鼠心脏毒性也具有对
                                                                  [13]
        ROS）生成、拓扑异构酶 2β诱导的氧化应激均可使心肌                        抗作用 。然而，肾素抑制剂虽可更高效地减少Ang Ⅱ
        细胞受到损伤；或是影响原癌基因人类表皮生长因子受                           的生成，但也可同时减少Ang 1-7的生成，故其对心脏的
        体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）/  保护作用可能有限 。这方面的研究报道少，且近年无
                                                                            [13]
        HER4信号转导，减少了心脏保护性HER2/HER4异二聚                      进一步的基础研究及临床数据，尚待进一步验证。
        体的形成，最终导致病理性心脏重塑                [3－4] 。诱发心脏毒       1.1.2  促进化疗后骨髓抑制的恢复               在造血系统亦发
        性的抗肿瘤药包括HER2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕妥珠                         现骨髓RAS的存在，其能参与并调控原始和成熟血细胞
                                                                  [14]
        单抗和拉帕替尼等）和蒽环类、紫杉烷类、氟尿嘧啶类化                          的生成 。有研究指出，活性肽 Ang Ⅱ促进了骨髓、脐
        疗药物等。                                              血造血祖细胞向红系祖细胞的分化及扩增，外源性给予
            RAS 在心肌细胞应激反应中发挥着重要作用。                         Ang Ⅱ能促进小鼠体内造血干细胞（hematopoietic stem
                                                                                [15]
        Ang Ⅱ可促进氧化应激，影响HER2/HER4信号转导，导                     cell，HSC）的增殖和分化 。活性肽Ang 1-7除了通过激
        致心脏重塑、心肌细胞肥大和纤维化。RAS调节剂可通                          活Mas受体而具有对抗调节Ang Ⅱ病理作用的能力外，
                                                                                                     [16]
        过改善 Ang Ⅱ诱导的病理性心肌重塑来预防抗肿瘤药                         还能够模拟 Ang Ⅱ而发挥促进 HSC 分化的作用 。当
        的心脏毒性     [3，5] 。大量临床研究发现，在乳腺癌患者使用                 化疗药物引起骨髓抑制时，HSC 的 Mas 受体表达会明
        蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗期间联合 ACEIs/                         显增高，Ang 1-7 可与之结合，并通过激活 Janus 激酶 2
        ARBs 可减轻心脏毒性，减缓抗肿瘤药介导的左室射血                         （Janus kinase 2，JAK2）来增加化疗后骨髓中髓系细胞、
        分数下降：MANTICORE 101-breast研究为一项双盲、多                 巨核细胞和红系祖细胞的浓度；且Ang 1-7与重组人粒细
        中心、随机对照研究，纳入了接受曲妥珠单抗治疗的 94                         胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony
        例乳腺癌患者，结果发现，与单用曲妥珠单抗治疗比较，                          stimulating factor，rhG-CSF）、重组人促红细胞生成素
        联用培哚普利能减缓曲妥珠单抗导致的左室射血分数                            （recombinant human erythropoietin，rhEPO）等重组人造


        中国药房    2022年第33卷第6期                                               China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 6  ·759 ·
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