Page 134 - 《中国药房》2022年5期
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风险，从而导致卡泊芬净在临床上的治疗效果不佳 。                            儿童患者中建立了卡泊芬净PPK模型，然后将各个年龄
                                                      [8]
        患者器官功能改变、接受连续性肾脏替代治疗和体外膜                            组（幼儿组：3～24 个月；大龄儿童组：2～11 岁；青少年
        肺氧合等均是使用卡泊芬净时PK参数发生改变的重要                            组：12～17 岁）的 PK 参数进行对数转换，与已经发表的
        因素  [9－11] 。这些 PK 参数的差异可影响卡泊芬净在患者                   成人患者 PK 参数进行比较。结果发现，卡泊芬净在儿
        体内的药效动力学（pharmacodynamics，PD），进而影响                  童中的 CL 约为 6 mL/（min·m），与成人相似，但其体内
                                                                                     2
        其临床疗效。因此，建立卡泊芬净的群体药代动力学                             血药浓度水平增加：在第3～14天内，所有年龄组卡泊芬
        （population pharmacokinetics，PPK）模型并探索卡泊芬           净的平均峰浓度（cmax ）增加了93％～134％，大龄儿童组
        净的 PK-PD 指标对 IFIs 患者个体化给药与剂量调整具                     和青少年组的平均谷浓度（cmin ）增加了 45％～78％；另
        有重要意义。                                              外，0～24 h血药浓度-时间曲线下面积（area under blood
            基于此，笔者对近年来卡泊芬净在预防或治疗 IFIs                       concentration time curve，AUC0～24 h ）和 cmin与疾病类型显
        的 PPK-PD 研究进展进行综述，以期为其合理使用提供                        著相关，而 cmax 与体质量有关——当体质量增加 10 kg
        依据。由于目前儿童和成人卡泊芬净的推荐剂量并不                             时，平均cmax将减少7％，且体质量较轻的儿童患者PK变
        一致，因此本文将按这两种人群展开综述。                                 异性更大。该团队还发现，在合并用药方面，同时使用
        1 卡泊芬净的PPK研究                                        地塞米松可导致卡泊芬净的平均 cmin下降约 44％；而在
            PPK是基于数学模型的一系列PK参数分布特征的                         不良反应方面，只有 cmin和丙氨酸转氨酶浓度之间呈正
        描述和估算，考虑了个体间变异和个体内变异；其建模                            相关。
        步骤从基础模型、协变量模型到最终模型，将经典模型                                综上可知，在儿童患者中使用卡泊芬净治疗或预防
        与统计模型相结合，以研究某一群体存在的PK-PD变异                          IFIs时，根据BSA来调整给药剂量比按体质量给药更加
        因素（如肝肾功能、体质量、蛋白结合率、内源性物质水                           合理。
                                                     [12]
        平、疾病状态），从而帮助指导该群体的个体化用药 。                           1.2  成人患者的PPK研究
        非 线 性 混 合 效 应 模 型（nonlinear mixed effect model，         近年来，国内外关于成人患者卡泊芬净的PPK研究
        NONMEN）是目前应用最广泛的PPK参数计算方法，该                         共有 16 篇文献报道      [17－32] ，这些文献所报道的卡泊芬净
        方法可以利用稀疏采样的数据求得群体参数，尤其适用                            PK特征均符合二室模型，其主要的PK参数为CL、中央
                                         [13]
        于特殊群体（如老年患者和儿童患者） 。目前，已在儿                           室分布容积（central volume of distribution，Vc ）、外周室分
        童和成人中建立了相应的卡泊芬净PPK模型。                               布体积（peripheral volume of distribution，Vp ）以及室间清
        1.1  儿童患者的PPK研究                                     除率（intercompartmental clearance，Q）等，主要引入的协
            与成人相比，儿童的生理、病理特征和药物处理过                          变量有体质量和白蛋白浓度等。
        程有很大不同，具有较大的PK差异。特别是婴幼儿，由                           1.2.1 不同适应证类型
        于其肾脏排泄和肝脏代谢功能尚未成熟，可显著影响药                               （1）IA患者：Cornely等 首次建立了基于成人IA患
                                                                                   [17]
        物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。目前，国内外共有                           者的卡泊芬净Ⅱ期剂量（70、100、150、200 mg/d）递增
        3 项研究建立了儿童患者的卡泊芬净 PPK 模型，其中有                        PPK模型，结果发现，体质量为CL（0.401 L/h）的协变量，
        一室模型，也有二室模型，具体如下。                                   性别为 Vc的协变量，Q 为 0.815 L/h，Vp为 6.84 L，稳态模
                  [14]
            Niu等 针对接受异基因造血干细胞移植后需要经                         拟的 cmax为 14.2～40.6 mg/L、cmin为 4.1～11.8 mg/L、AUC
        验性治疗IFIs的中国儿童患者（2～14岁）建立了卡泊芬                        为175～500 mg·h/L；在200 mg/d剂量下，卡泊芬净的耐
        净 PPK 模型（因分布相数据较少，故选择了一阶消除的                         受性良好（均未发生与卡泊芬净相关的严重不良反应事
        一室模型）。结果发现，卡泊芬净的清除率（clearance，                      件），且其剂量与 PK 参数呈线性关系。Würthwein 等               [18]
        CL）和分布容积（volume of distribution，Vd ）的群体典型           同样针对IA患者开展了卡泊芬净的多中心Ⅱ期剂量递
        值分别为（0.19±0.04）L/（h·m）和（1.72±0.01）L/m ；             增研究，最终模型的 cmax、cmin和 AUC 模拟值与上述范围
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        最终模型的公式为 CL＝0.14×（BSA/0.79） ×（ln AST/               值接近，进一步证实卡泊芬净在70～200 mg/d范围内与
                                             0.89
        3.38） （其中 BSA 表示体表面积，AST 表示天冬氨酸                     PK 参数呈线性关系；另外，该作者还指出，体质量是影
             －0.23
        转氨酶），Vd＝1.36×（BSA/0.79）。这提示，BSA 和 AST               响卡泊芬净CL和Vc的唯一协变量。
        对中国异基因造血干细胞移植儿童体内的卡泊芬净CL                               （2）IC 患者：Van Der Elst 等 在 1 项均为 IC 患者的
                                                                                       [19]
        和 Vd有显著影响。还有 1 项在 48 个 ICU 儿童患者（2～                  多中心前瞻性研究中发现，卡泊芬净的AUC0～24 h与剂量
        12岁）中的研究采用了一阶消除的二室模型，结果发现，                          显著相关（r＝0.557），卡泊芬净的Vc和CL与体质量显著
                                                                                               [20]
                                                  [15]
        BSA也是该群体卡泊芬净PK参数的唯一协变量 。                            相关（r分别为0.602、0.604）。Märtson等 也发现，体质
                [16]
            Li等 在念珠菌、曲霉菌感染或中性粒细胞减少症                         量是影响卡泊芬净Vd的重要因素。
        ·636 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 5                                    中国药房    2022年第33卷第5期
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