Page 135 - 《中国药房》2022年5期
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1.2.2 不同疾病状态                                       肾脏替代疗法对卡泊芬净的CL无显著影响。
                                                                                                 [27]
           （1）肥胖患者：1项关于肥胖患者卡泊芬净PPK的研                           （4）接受体外肺膜氧合的患者：Wang 等 收集了接
        究中共纳入 18 例患者，其中有 6 例正常体质量患者（体                      受体外肺膜氧合的肺移植患者使用卡泊芬净后的临床
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        质量指数＜25 kg/m）、6 例肥胖患者（25 kg/m ＜体质量                 数据，结果发现，体外肺膜氧合并不是影响患者卡泊芬
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        指数＜40 kg/m）以及 6 例超重患者（体质量指数＞40                     净 PK 参数的协变量，只有手术时间和性别是卡泊芬净
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        kg/m） 。结果发现，卡泊芬净的 CL 为（0.506±0.221）                CL 和 Vc的显著协变量，序贯性器官衰竭评分是卡泊芬
             [21]
        L/h、Q为（0.242±0.231）L/h、Vp为（4.51±5.9）L；最终模          净Q的显著协变量。
        型公式为Vc＝4.2×（WT/53.6）3/4，Vp＝2.53×（WT/53.6）6/4，          （5）其他患者：Würthwein等 在接受异基因造血干
                                                                                       [28]
        其中WT表示体质量；且随着体质量的增加，卡泊芬净的                          细胞移植后出现中性粒细胞减少伴发热的患者中建立
        Vc和Vp呈幂指数增加，而不受体质量指数的影响。                           了卡泊芬净的PPK模型。结果发现，卡泊芬净的群体典
                                         [22]
           （2）肝功能不全的患者：Martial 等 对 21 名使用卡                 型值 CL 为 0.462 L/h、Vc 为 8.33 L、Q 为 1.25 L/h、Vp 为
        泊芬净治疗 IFIs 同时 Child-Pugh（CP）评分均为 B 级（均             3.59 L，未发现其CL和Vc受任何协变量以及联合用药的
        有低蛋白血症，即白蛋白低于34 g/L）的ICU患者进行研                      影响。另外2项研究也发现，卡泊芬净群体典型值CL和
        究。结果发现，任何因素均不会显著影响卡泊芬净的                            Vd不受所有纳入因素的影响           [29－30] 。Alihodzic等 强调了
                                                                                                   [31]
        CL或Vc；值得注意的是，CP评分也不作为其重要影响因                        准确记录卡泊芬净输液时间和采样时间的重要性：即使
        素。Kurland 等 在 46 例疑似 IC 且伴有肝功能障碍的
                     [23]
                                                           是采样时间10 min或输液持续时间15 min的不确定性，
        ICU患者（5例CP-A级，60例CP-B级，1例CP-C级）的卡
                                                           也会导致与卡泊芬净分布相关的参数估计值不准确。
        泊芬净 PPK 研究中发现，CP 评分与卡泊芬净的消除速
                                                                [32]
                                                           Li 等 基于 42 名中国成人 ICU 患者建立了卡泊芬净的
        率常数 K10 （即 CL/Vc ）呈线性负相关（r＝－0.5），胆红素
                                                           PPK 模型，结果发现，白蛋白浓度和总胆红素水平是影
        水平对该CP评分结果影响最大（r＝－0.46）；此外，低白
                                                           响卡泊芬净CL的主要因素。
        蛋白水平与 AUC0～24 h降低以及 CL、Vc增加有关。因此，
                                                           2 卡泊芬净的PK-PD研究及个体化给药方案
        该项研究将胆红素和白蛋白水平确定为导致肝功能不
                                                               目前，卡泊芬净PK-PD目标主要是基于谷浓度和临
        全患者卡泊芬净 PK 差异的重要影响因素。Gustot 等                 [24]
                                                           床前靶值这2个指标来评价药物的给药方案。现有体外
        则是分别收集了31例CP-B级和10例CP-C级肝硬化患
                                                           研究显示，卡泊芬净对念珠菌的目标谷浓度应大于 1
        者接受卡泊芬净治疗 IFIs 的 PK 数据。结果发现，肝硬
                                                           µg/mL 。AUC 与最低抑菌浓度（minimum inhibitory
                                                                 [34]
        化对卡泊芬净 CL 的影响有限，且肝功能障碍的严重程
                                                           concentration，MIC）的比值（AUC/MIC）、cmax与最小有效
        度并不影响 CL 的改变。基于此，笔者建议 CP-B 级或
                                                           浓 度（minimum effective concentration，MEC）的 比 值
        CP-C 级肝硬化患者均无需调整卡泊芬净的给药剂量，
                                                                                        [35]
                                                           （cmax/MEC）与抗真菌疗效最相关 。结合体内 PD 研究
        给予标准剂量即可避免出现低暴露的情况。
                                                           发现，针对念珠菌和曲霉菌的不同菌属，卡泊芬净
            虽然卡泊芬净的说明书推荐：对中度肝功能不全
                                                           AUC0～24 h/MIC 应在 450～1 185、cmax/MEC 应在 10～20，
       （CP-B级）的成年患者，在第1天给予70 mg负荷剂量之后，
                                                           才具有较好的疗效         [36－38] 。在IC患者中，对于病原体为白
        根据 PK 数据将卡泊芬净的治疗剂量调整为 35 mg/d 。
                                                     [33]
        但是，根据上述研究结果发现，若患者CP-B级的评分结                         色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的菌属，AUC0～24 h/
        果是由低蛋白血症引起的，则不应减少卡泊芬净的维持                           MIC 的抑菌靶值分别为 748、96.2 和 559，杀菌靶值分别
        剂量。                                                为 865、450 和 1 185；而在 IA 患者中，cmax/MEC 靶值一般
           （3）接受连续性肾脏替代治疗的患者：1项针对持续                        为10～20   [36－38] 。
        性静脉-静脉血液滤过/血液透析滤过患者的小样本研究                              在建立卡泊芬净的PPK模型后，可以基于该模型通
            [25]
        报道 ，PPK 模型关系式为 CL＝CL TV×（WT/80），Vc＝                过蒙特卡洛模拟的方法预测卡泊芬净某一设定剂量达
        Vc TV×（WT/80）0.75，体质量是影响卡泊芬净CL和Vc的唯                到目标PK-PD指标的概率，即由软件基于PPK模型模拟
        一协变量，且患有IFIs的ICU患者无论采用何种连续肾                        生成上千次的随机卡泊芬净浓度数据，并计算在不同
        脏替代疗法，均不需要调整卡泊芬净剂量。另外，                             临床条件下该设定卡泊芬净剂量达到目标获得概率
        Pérez-Pitarch 等 在 12 个接受静脉血液透析的 IC 患者              （probability of target attainment，PTA）或累积反应分数
                     [26]
        数据基础上，建立了卡泊芬净的 PPK 模型。结果发现，                        （cumulative response fraction，CFR）等 PD 指标的概率，
        除了体质量以外，血浆总蛋白浓度也是卡泊芬净Vc的协                          从而推测该卡泊芬净剂量是否可应用于某一特殊人群
                                                             [39]
        变量之一。上述2项研究可能是因为纳入患者的种群和                           中 。目前卡泊芬净的 PK-PD 研究与个体化给药方案
        样本数量不同，才产生了不同的结论，但总的来说，连续                          也包括儿童和成人，具体如下。


        中国药房    2022年第33卷第5期                                               China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 5  ·637 ·
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