Page 130 - 《中国药房》2021年23期
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抑制大鼠脑胶质瘤细胞的增殖。                                      质瘤的效果更好。
            一些具备挥发特性的芳香类中药小分子物质（如麝                              Schiapparelli 等  [28]  基 于 多 肽 C16-Gly-Val-Val-Gln-
        香酮、冰片），虽自身抗脑胶质瘤效果不明显，但因其具                           Gln-His-Lys-OH（C16-HK）的结构，在 C 末端修饰 2 个羧
        备芳香透皮特性而对血脑屏障具有较强的穿透性，因此                            基，使其在磷酸盐缓冲盐液（pH 7.0）中形成自支撑水凝
        在药物剂型研究中常用其作为“引导”，将其修饰到载体                           胶，再与被二硫键修饰的喜树碱结合。结果发现，该水
        上或者同时与药物负载于新剂型上，使得载体能够更大                            凝胶可在脑胶质瘤模型小鼠的患病部位稳定长效地释
                                                                                                   [75]
                                        [66]
                                                  [67]
        程度地透过血脑屏障，达到病灶部位 。Kang等 将麝                          放喜树碱，从而延长小鼠的生存期。Babaei等 将聚（ε-
        香酮与小鼠单克隆抗体RI7217共同修饰于脂质体表面，                         己内酯-丙交酯）-b-聚（乙二醇）-b-聚（ε-己内酯-丙交酯）
        同时负载紫杉醇，制成新型紫杉醇脂质体，进行抗脑胶                           （PCLA-PEG-PCLA）加入载姜黄素的聚乙二醇-b-聚丙
        质瘤剂型的研究。结果发现，经过修饰的新型紫杉醇脂                            交酯（mPEG-PLA）中形成一种可降解的水凝胶，结果发
        质体穿透细胞和血脑屏障的能力更强，延长了药物滞留                            现该水凝胶可增强姜黄素对脑胶质瘤的抑制作用。
        时间，且靶向性更强，延长了脑胶质瘤模型小鼠的存活                            2.1.4  以内源性细胞为载体的靶向制剂                细胞介导的
                   [68]
        时间。Lv 等 利用胶质瘤细胞上硫酸肝素过表达的特                           药物递送以生物内源性细胞为载体，借助其较好的生物
        点，将冰片与硫酸肝素配体 CGKRK 肽修饰于 DSPE-                       相容性来达到药物递送的目的，该类细胞制剂常常以免
        PEG2000表面而制成新型纳米粒，并负载紫杉醇前体药                         疫细胞、单核吞噬细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突
        物进行小鼠体内给药。结果发现，该纳米粒相较于游离                            细胞等）、淋巴细胞、中性粒细胞和干细胞等为药物载
        药物在小鼠脑部的积累量更高，且可延长小鼠的中位生                            体 。
                                                              [76]
        存时间至39 d，表明基于冰片特性设计的新型纳米粒可                              小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，可以
        更好地抑制脑胶质瘤生长。                                        被脑胶质瘤吸收。Du 等 利用薄膜水化法制备了紫杉
                                                                                 [77]
            Jing等 将没食子酸负载至经柠檬酸钠还原的纳米                        醇脂质体（PTX-LP），再与小胶质细胞（BV2）共培养，得
                  [15]
        金颗粒上，结果该制剂可显著抑制脑胶质瘤细胞的生                             到富含紫杉醇脂质体的小胶质细胞（PTX-LP/BV2）；进
        长。Mohanty 等 基于白藜芦醇的抗氧化性能，将其修                        一步在小鼠体内的研究发现，与单纯地注射 PTX-LP 相
                      [69]
        饰至纳米金上并负载阿霉素，结果发现该制剂可抑制脑                            比，PTX-LP/BV2在小鼠脑内可更多地累积，且能更好地
        胶质瘤细胞的增殖。                                           抑制脑胶质瘤的生长。
        2.1.2  微乳制剂      微乳是指粒径为 0.01～0.1 μm 的乳                 外泌体是指包含了复杂 RNA 和蛋白质的小膜泡，
        剂，常采用 W/O 或者 O/W 的方式在不同的分散相中形                       广泛存在于体液中，因其具有低毒性、低免疫原性和生
        成微乳颗粒 。Colombo等 采用高压均质法制备了山                         物相容性而受到广泛关注 。基于此，Jia等 利用电穿
                                [52]
                   [70]
                                                                                  [78]
                                                                                                  [79]
        柰素微乳，并经大鼠鼻腔给药后发现，该微乳进入大鼠                            孔法将超顺磁氧化铁纳米粒与姜黄素导入外泌体膜中，
        脑组织内的药物量比游离药物高出5倍；此外，与游离山                           形成负载纳米粒和姜黄素的外泌体制剂，并研究其对脑
        柰素相比，山柰素微乳能更好地诱导大鼠脑胶质瘤 C6                           胶质瘤模型小鼠的作用。结果发现，该外泌体制剂可显
        细胞死亡。Kumar 等        [71] 制备了姜黄素微乳，其对人               著延长脑胶质瘤模型小鼠的生存期。
        U87MG 胶质瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50 ）为 16.41                       Xue等 制备了以中性粒细胞为载体的紫杉醇阳离
                                                                      [80]
        μmol/L，远低于单独使用姜黄素的IC50 （24.23 μmol/L）。              子脂质体（PTX-LP/NEs），并将其注射在小鼠体内。结
        2.1.3  水凝胶载体制剂         水凝胶具有极为亲水的三维                 果显示，该脂质体可以有效抑制小鼠恶性脑胶质瘤的复
        结构，可在水中迅速溶胀并在溶胀状态下保持大量体积                            发性生长，且显著提高了小鼠的生存率。
        的水而不溶解 。水凝胶材料多为亲水高分子物质，如                            2.2 基于肿瘤微环境的靶向制剂
                     [72]
        多糖（纤维素、透明质酸、海藻酸等）、多肽（胶原、聚L-赖                            肿瘤在发生、生长和转移过程中始终与内环境保持
                                         [73]
        氨酸等），因而具备极高的生物相容性 。其中，水凝胶                           一定的稳态，这种稳态为肿瘤的生长提供了最佳的生长
        材料应用最广泛的是透明质酸，其可靶向至在脑胶质瘤                            环境，例如肿瘤周边表现出活性氧升高、GSH 表达量升
                                                                                            [47]
        细胞中过表达的蛋白 CD44 上，从而将所载药物靶向脑                         高、环境pH呈弱酸性等微环境的改变 。这也为肿瘤靶
        胶质瘤，进而抑制其生长与转移 。Zhang 等 将经修                         向制剂的研发提供了一定的启示。基于此，下文对根据
                                     [57]
                                                [74]
        饰的乳铁蛋白和透明质酸以二硫键交联剂交联，形成纳                            肿瘤微环境的相关特征所设计的靶向剂型进行概述。
        米水凝胶并负载阿霉素，进行抗脑胶质瘤药物递送研                             2.2.1  靶向肿瘤细胞内活性氧升高效应的制剂                   Dong
        究。结果发现，该纳米水凝胶递送的阿霉素在大鼠脑部                            等 以硼酯为纽带，两端分别外接聚乙二醇、紫杉醇形
                                                              [81]
        的蓄积量是单用阿霉素的 12.37 倍，由此推测其抗脑胶                        成具备两亲性的长链物质，进而自组装形成胶束。进一


        ·2936 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 23                                 中国药房    2021年第32卷第23期
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