Page 129 - 《中国药房》2021年23期
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醇、白藜芦醇、柴胡皂苷 D、番木鳖碱、粉防己碱、槐定                         为纽带，因此阻断细胞间的信号传递对抗脑胶质瘤具有
                                                                              [58]
        碱、青藤碱、甘草查尔酮 A、苦参碱、喜树碱和乌索酸等                         一定作用。Yulyana等 研究发现，甘草次酸可通过抑制
        可通过下调细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶                             细胞间缝隙连接，阻断细胞间信号的传递，从而抑制脑
       （CDKs）、胱 天 蛋 白 酶（caspases）以 及 肿 瘤 抑 制 基 因           胶质瘤细胞的增殖。
       （p53）等的表达，使多数细胞停滞于G2期，从而抑制细胞                        2 中药活性成分抗脑胶质瘤的新剂型
        的增殖与迁移，进而发挥抗脑胶质瘤的作用                  [15－29] 。     2.1 基于生物特异性的靶向制剂
        1.3 抑制肿瘤相关细胞因子活性                                       肿瘤的发生、生长、转移伴随着一定的形态改变以
            细胞因子是由一些免疫细胞和某些非免疫细胞被                          及一些特定蛋白的差异性表达，如 P-糖蛋白（P-gp）、
        刺激后所产生的一类具备生物活性的小分子蛋白质，常                           CD44、5-脂氧合酶（ALOX5）、MMP2、骨桥蛋白（SPP1）、
        见的有白细胞介素（ILs）、缺氧诱导因子1（HIF-1）、肿瘤                    透明质酸酶（HYAL2）、含铁硫结构域蛋白（CISD1）等的
        坏死因子（TNF）、趋化因子（CXCR4）以及生长因子[如                      过表达    [59－60] ，而这些特定蛋白以及其独特的生理特性是
        表皮生长因子（EGF）、转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮                    抗肿瘤靶向剂型研究的关键。针对以上生物特异性，研
                          [13]
        生长因子（VEGF）]等 。研究发现，黄芩苷元、人参皂苷                       究人员设计了多种靶向纳米制剂（图1）。笔者从常见的
        Rg3、蟾毒灵、槐定碱、雷公藤甲素、淫羊藿苷可通过下调                        纳米粒、微乳、水凝胶、细胞制剂等 4 个方面进行分类
        TNF、核因子κB（NF-κB）表达，抑制脑胶质瘤的生长              [30－34] 。  阐述。
            生长因子受体是肿瘤生长时过表达的一种受体，其
                                                                                纳米制剂
        在受到生长因子的刺激时会促进肿瘤相关新血管的生
        成以及肿瘤的生长。研究发现，黄芩苷元、长春新碱、和                               纳米粒         微乳        水凝胶        细胞制剂
        厚朴酚、大黄素、当归多糖、雷公藤红素可通过阻断生长
        因子与其相关受体的结合，抑制肿瘤相关新血管的生
                                                                         油包水  水包油     水凝胶
        成，从而发挥抑制脑胶质瘤生长的作用                [35－40] 。                       （W/O） （O/W）
                                                           脂质体 纳米金    胶束                    中性粒   外泌体  小胶质
            肿瘤生长过程中常伴随炎症因子过表达的现象，这                                                          细胞          细胞
                                         [41]
        也为肿瘤的生长与转移提供了内环境 。和厚朴酚可                                  图1   基于生物特异性的靶向纳米制剂分类
                                                     [42]
        通过抑制 ILs 类炎症因子，发挥抗脑胶质瘤的作用 。                        2.1.1  纳米粒靶向制剂         Hu 等 研究并制备了一种抗
                                                                                       [61]
                                                  [43]
        橙皮素可通过抑制HIF-α，发挥抗脑胶质瘤的作用 。                         脑胶质瘤的新型低水溶性靶向聚合物脂质体。细胞实
            肿瘤的转移是恶性肿瘤的一个标志性演变，趋化因                         验显示，此聚合物脂质体可将槲皮素和替莫唑胺递送至
        子的大量表达与肿瘤的转移息息相关，而其中CXCR4、                         人神经胶质瘤 U87 细胞内；进一步的大鼠实验显示，槲
        CXCL12 是目前最常见的趋化因子            [44－45] 。研究发现，川      皮素和替莫唑胺可在大鼠脑内显著积累，从而使药物在
        芎嗪可以通过抑制 CXCR4，进而抑制脑胶质瘤的生长                         血浆中的浓度升高。Zhang等 设计了可被转铁蛋白受
                                                                                     [36]
              [46]
        与转移 。                                              体（TF-R）识别的七肽配体（T7）脂质体、可被VEGF受体2
        1.4  其他                                            （VEGFR2）识别的（D）A7R 脂质体，以及 T7 与（D）A7R
            肿瘤的发生、转移与一氧化氮（NO）、活性氧、谷胱                       双肽修饰的脂质体，并以这3种脂质体分别负载阿霉素
        甘肽（GSH）以及基质金属蛋白酶（MMPs）、环氧合酶 2                      和长春新碱，然后递送至小鼠体内。结果显示，双肽修
       （COX-2）、雌激素受体β（ESRβ）、CD44抗原（CD44）等的                 饰后的脂质体比单配体修饰的脂质体或者游离药物具
                                                                                              [62]
        表达密切相关      [47－48] 。研究发现，葛根素、柚皮苷可通过               有更好的脑胶质瘤靶向性。Hayward 等 研究发现，透
        抑制肿瘤细胞 MMPs 的过表达来抑制脑胶质瘤细胞的                         明质酸能较好地靶向至在脑胶质瘤细胞中过表达的蛋
        转移和侵袭     [49－50] 。小檗碱、山柰素、槲皮素可通过抑制                白CD44上；基于此，该研究者设计并合成了表面修饰有
        活性氧的产生       [51－53] ，异甘草素和番木鳖碱可通过抑制               透明质酸并负载阿霉素的脂质体，结果发现该脂质体可
        COX-2 的表达    [22，54] ，甘草素可通过抑制 ESRβ的过表             通过作用于CD44受体在脑胶质瘤细胞中的介导位点进
        达 ，从而发挥抑制脑胶质瘤细胞增殖的作用。银杏内                           行药物传递。相关研究还发现，通过抑制P-gp的表达可
          [55]
        酯 A 可通过促进 NO 的产生，发挥抑制脑胶质瘤细胞增                       抑制肿瘤的生长，并延缓患者出现多药耐药性                       [63 － 64] 。
                                                                  [65]
                [56]
        殖的作用 。透明质酸可通过靶向作用于 CD44，减少                         Priya 等 以聚乙烯亚胺、巯基琥珀酸为偶联剂，合成了
        内源性透明质酸与 CD44 的结合，从而减弱脑胶质瘤细                        具备良好缓冲能力和氧化还原敏感性的普鲁兰多糖纳
                                             [57]
        胞间的信号传递，进而抑制脑胶质瘤的发展 。                              米粒，可靶向递送阿霉素至大鼠脑胶质瘤C6细胞；动物
            肿瘤细胞间信号传递强烈且迅速，通常以第二信使                         实验结果显示，该制剂可靶向抑制 P-gp 的过表达，从而


        中国药房    2021年第32卷第23期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 23  ·2935 ·
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