Page 85 - 《中国药房》2021年22期
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曲线得到，PD状态下的患者比例由OS－PFS得到，死亡                        模型从第2个周期开始的pPTP＝[（nPFS+nPD）×pSTS－
                                 [5]
        状态患者比例由 1－OS 得到 ；试验期外的生存数据通                        nPFS×pFTF－ nPFS×pFTP]/nPD，因此 pPTD＝1－pPTP
        过生存曲线拟合外推得到。首先，使用 GetData Graph                    （式中，nPFS表示上一周期处于PFS的患者数，nPD表示
                                                                                   [15]
        Digitizer 2.24软件在OS、PFS曲线上取点，并使用R 3.6.1            上一周期处于PD的患者数） 。
        软件重构生存曲线（KM 曲线），重构时使用 6 种参数分                       1.3.2 效用值
        布，包括 exponential 分布、gamma 分布、gompertz 分布、              本研究中帕博利珠单抗组患者 PFS 状态的效用值
        weibull 分布、log-logistic 分布及 lognormal 分布。其次，       来源于一项使用帕博利珠单抗治疗膀胱癌的临床研究
                                                                               [16]
        根据赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）值结                       （KEYNOTE-052 研究） ，安慰剂组患者 PFS 状态的效
        合视觉检验获得最优拟合分布的生存参数值 ，最后代                           用值来源于一项使用瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的临
                                               [13]
                                                                                 [17]
        入生存函数公式中以获得各健康状态下的患者比例。                            床研究（RESORCE研究） ，处于PD状态患者的效用值
        不同 KM 曲线拟合分布的 AIC、BIC 值见表 1，不同 KM                  来源于英国国家健康与临床优化研究所（NICE）卫生技
                                                                     [18]
        曲线的最优拟合分布及分布参数见表2。                                 术评估指南 ，各具体效用值见表3。
            表1 不同KM曲线拟合分布的AIC和BIC值                         1.3.3 成本
        Tab 1 AIC and BIC values of different KM curves        因本研究从我国卫生体系角度出发，因此在成本计
               fitting distribution                        算时仅考虑直接医疗成本，包括治疗方案成本、疾病管
         最优模型  生存曲线       exponential gamma gompertz weibull log-logistic lognormal  理成本、随访检测成本及不良反应管理成本等。本研究
         选择准则              分布   分布   分布   分布   分布   分布     假设患者治疗期间的用药依从性为100％。各具体成本
         AIC值  帕博利珠单抗组OS曲线 1 454.36 1 441.35 1 451.99 1 444.04 1 438.70 1 434.61
              帕博利珠单抗组PFS曲线 1 253.28  1255.05 1 225.44 1 253.96 1 194.31 1 186.16  见表3。
              安慰剂组OS曲线     767.09  757.12  765.57  759.57  754.99  751.34  在治疗方案成本方面，帕博利珠单抗和瑞戈非尼价
              安慰剂组PFS曲线    590.37  583.39  590.78  589.21  557.51  556.97  格均来自药智网2020－2021年全国各省市药品挂网与中
         BIC值  帕博利珠单抗组OS曲线 1 457.99 1 448.60 1 459.25 1 451.29 1 445.96 1 441.87
              帕博利珠单抗组PFS曲线 1 256.91 1 262.30 1 232.70 1 261.21 1 201.56 1 193.41  标价格的中位值：帕博利珠单抗（100 mg）价格为17 918
              安慰剂组OS曲线     769.99  762.93  771.38  765.38  760.80  757.16  元，每3周用药200 mg；瑞戈非尼（40 mg）价格为196元，
              安慰剂组PFS曲线    593.27  589.20  596.59  595.02  563.32  562.78
                                                           每天用药 160 mg，以 4 周为 1 个用药周期，前 3 周用药，
              表2 KM曲线最优拟合分布及分布参数
                                                           第4周停药，以此循环。最佳支持治疗成本来源于已发
        Tab 2  The optimal fitting distribution and distribu-  表文献[19]。
               tion parameters of KM curves
                                                               根据 KEYNOTE-240 研究，随访检测成本包括增强
                     最优拟合                    分布参数值         CT、临床化学检查（包括血浆纤维蛋白原检测、口服葡萄
         生存曲线              生存函数公式
                      分布                 μ   σ   λ   γ
         帕博利珠单抗组OS曲线 lognormal S（t）＝1-φ[（logt－μ）/σ] 2.591 3 1.065 8  糖耐量试验、总胆固醇检测等）、血常规检查以及尿常规
         帕博利珠单抗组PFS曲线 log-logistic S（t）＝1/[1+（λt） ]  0.263 5 0.655 4  检查等成本，增强CT每6周进行1次，临床化学检查、血
                                   （1/γ）
         安慰剂组OS曲线    lognormal          2.369 8 0.953 4    常规检查以及尿常规检查每 3 周进行 1 次，直至疾病进
         安慰剂组PFS曲线   log-logistic               0.356 3 0.507 4
                                                           展，进展后临床化学检查、血常规检查以及尿常规检查
           注：t表示时间，S（t）是关于t的生存函数，μ、σ、λ、γ为不同分布的分
                                                           每 12 周进行 1 次 。疾病管理成本及随访检测成本源
                                                                          [10]
        布参数
           Note：t means time；S（t）is the survival function of t；μ，σ，λ and γ  于本课题组随机收集的北京、福建、浙江、安徽、贵州等
        are distribution parameters for different distributions  12个省市医疗服务项目价格的中位值（数据来自上述12
           （2）Markov模型。与PartSA模型不同的是，Markov                个省市卫健委或医疗保障局官网）。
        模型是通过计算不同健康状态之间的转移概率来构建                                在不良反应管理成本方面，本研究纳入KEYNOTE-
        的。首先，需要对 KEYNOTE-240 研究中的 OS、PFS 曲                 240 研究中3 级及以上且发生率不低于5％的不良反应/
        线进行拟合（方法和拟合结果与PartSA模型一致），从而                       事件，包括 AST/ALT 升高、血清总胆红素升高和贫血
        得到最优拟合分布参数，再代入生存函数公式中以计算                           等。在临床实际中，若患者发生3级及以上不良反应/事
        转移概率。转移概率的计算逻辑如下：pFTD 以我国自                         件，医师有可能作出停药或换药的决定，因此本研究假
        然死亡率（数据来自于全国第六次人口普查中不同年龄                           设不良反应/事件的处理为一次性成本，其相关处理成本
                    [14]
        的自然死亡率 ）计；pFTF 直接根据 PFS 曲线拟合后的                     来自于已发表文献[20－22]。
        分布参数得到；pFTP＝1－pFTF－pFTD；pPTP通常需要                   1.4 敏感性与情境分析
        从 OS 曲线中剥离——首先根据 OS 曲线重新拟合后的                           在单因素敏感性分析中，模型参数值浮动范围为基
        分布参数可直接得到从存活到存活的转移概率（pSTS），                        础值±20％或95％置信区间（CI），帕博利珠单抗价格浮


        中国药房    2021年第32卷第22期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22  ·2763 ·
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