Page 84 - 《中国药房》2021年20期
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基于队列的状态转移模型，各有优劣，且在缺乏头对头                            进行Cholesky分解以消除参数间的交互作用，以降低概
        临床试验的情况下都需要采用间接比较的方法进行经                             率敏感性分析的不确定性 。
                                                                                  [37]
        济性评价。Markov模型的特点是较为灵活，对数据来源                             在外推验证方面，纳入的研究均对PFS、OS曲线进行
        的要求较为宽松，并且可以进行多个状态的转归；缺点                            了外推，但仅有11项研究进行了外推验证                [14，17－19，22－23，26－30] ，
        是其作为一个离散时点模型，模型周期的长短对研究结                            且其中仅有 5 项研究报告了验证数据的来源                  [14，17－19，22] 。
        果有较大的影响，对较长的模型周期往往需要进行半循                            模型法的经济性评价往往建立在已公开的临床试验的
               [33]
        环校正 。PSM 的特点是可直接从临床试验的 KM 曲                         基础之上，在临床试验随访的末期会出现大部分患者死
        线中获取不同健康状态的人数，不需要计算转移概率；                            亡或删失从而导致可观测样本量较小的情况。在这种
        缺点是该模型依赖于KM曲线，不够灵活，且由于其假设                           情况下，对 PFS 和 OS 曲线进行外推会出现很大的不确
                                                                                          [11]
        生存终点是独立的，会因此带来更多的内生性偏倚                     [34－35] 。  定性，故进行外推验证是有必要的 。建议今后的研究
        Rui 等 研究显示，在模型结构和研究假设一致的前提                          者在进行 PFS、OS 曲线外推时应当通过外部数据（如长
              [32]
        下，Markov模型和PSM并不会带来结果上的差异，且在                        期随访的流行病学研究、回顾性研究、相关的健康研究
        数据充分的情况下应优先考虑PSM。因此，建议研究者                           报告、病例资料、专家验证等）对外推结果进行验证，并
        根据可获取的数据类型选取合适的模型。在难以获取                             报告验证数据的来源。
        患者个体数据（IPD）且缺乏头对头临床试验的情况下，                              在间接比较方面，纳入的研究中有 6 项研究进行了
        可考虑采用Markov模型；在可获取临床试验IPD或有头                        间接比较    [14，18－20，22－23] ，其中4项研究说明了间接比较的方
        对头临床试验的情况下，则可考虑采用 PSM。另外，研                          法，分别为 IPTW 法、网状 Meta 分析和朴素的间接比较
        究者也可考虑建立微观模拟模型、离散事件模拟模型等                            法  [18－20，22] 。IPTW 法一般用于 IPD 可获取的情况；网状
        较为复杂但更加贴近临床实际的基于患者个体的模型。                            Meta分析需纳入多项临床试验；朴素的间接比较法又称
            在研究时限方面，仅有 3 项研究采取了终身时                         “未经调整的间接比较法”，往往用于患者基线相似的不
        限  [15，23，29] 。不同于靶向疗法，PD-1/PD-L1 抑制剂往往有            同临床试验之间的比较。在缺乏不同治疗方案头对头
                                         [36]
        着较高的早期成本和较好的远期收益 ，过短的研究时                            临床试验的情况下，可纳入多个临床试验数据进行间接
        限可能会低估其效果产出从而降低经济性。因此，建议                            比较。在间接比较中，由于不同临床试验的患者基线存
        研究者以患者终身为研究时限，充分考虑 PD-1/PD-L1                       在差异，会导致间接比较的结果具有一定的不确定性。
        抑制剂的远期效益，以更加准确地反映其经济性。                              因此，需根据可获取的数据形式采用相应的间接比较方
            在模型周期方面，6 项研究的模型周期与治疗方案                         法来降低这种不确定性：在可充分获得 IPD 的情况下，
                                                                                                 [38]
        的用药周期之间无明显关联             [14－16，20－21，28] 。不根据治疗方   可采用 IPTW 法    [18，22] 、匹配调整间接比较法 、模拟治疗
                                                                                         [40]
                                                                  [39]
        案用药周期选定模型周期，会影响治疗方案成本估算的                            比较法 和多级网状Meta回归法 等间接比较法；在缺
        精确性并增加计算难度。因此，建议研究者根据治疗方                            乏IPD且各临床试验患者基线相似的情况下，可采用朴
        案用药周期选取模型周期，如保持模型周期与用药周期                            素的间接比较法，即忽略不同临床试验患者基线的差
        一致、模型周期为用药周期的最小单位或整数倍，以准                            异，假设这些治疗方案均来自于同一个临床试验，此时
        确估算治疗方案的成本并有助于简化计算过程。                               应当在研究中以附件形式详细汇报纳入临床研究患者
        3.4  参数拟合、外推验证和间接比较                                 的基线情况；在缺乏IPD、各临床试验患者的基线差异较
            在抗肿瘤药物的经济性评价中，临床试验的随访时                          大且只能够采用朴素的间接比较法时，应当在“讨论”部
        限往往不足以覆盖模型的研究时限，且在 Markov 模型                        分详细说明此间接比较方法带来的局限性并探索其可
        中仅靠采用KM 法绘制的PFS 和OS 曲线无法计算出状                        能造成的不确定性。当采用其他PD-1/PD-L1抑制剂作
        态之间的转移概率。在这种情况下，对 PFS 和 OS 曲线                       为阳性对照时，合适的间接比较方法能够较好地解决缺
        进行参数拟合并外推继而构建模型是常用的方法。在                             乏相应头对头临床试验所导致的结果不确定性等问题。
        本系统综述纳入的研究中，15 项研究报告了参数拟合                               本系统评价存在一定的局限性：首先，由于本系统
        的方法，如标准参数分布、KM 曲线法、样条模型等方                           评价所纳入的文献均为已公开发表的文献，而并未纳入
        法 [14，17－30] 。然而，对PFS和OS进行参数拟合时由于参数                 一些由于阴性研究结果或其他原因未公开发表的文献，
        间的交互作用往往会存在一定的不确定性，本系统综述                            因此可能会对本研究结果造成一定的偏倚风险。其次，
        纳入的研究中并未有研究对这一不确定性进行报告。                             本系统评价虽由2位评价员对纳入文献进行独立评估，
        因此，建议今后的研究者对参数拟合过程中的不确定性                            以减轻研究者主观性的影响，但CHEERS评分系统本身
        进行处理，如在采用标准参数分布法进行拟合时，应当                            有较大的主观性，可能无法很好地反映研究质量。再


        ·2506 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 20                                 中国药房    2021年第32卷第20期
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