Page 135 - 《中国药房》2021年16期
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1 IBD及肠纤维化发生过程中的重要信号通路                             rigosertib对DSS诱导的结肠炎模型小鼠有改善作用，可
        1.1 TGF-β1/Smad信号通路                                抑制 PI3K、Akt 磷酸化，下调促纤维化因子和促炎细胞
            TGF-β 1是一种多肽类细胞因子，对细胞的生长、增                     因子表达，减轻结肠炎症及纤维化程度。
        殖、分化具有调控作用，且参与自身免疫反应、癌变、机                          1.3 MAPK信号通路
        会性感染和纤维化等的发病过程。作为常见的促纤维                                MAPKs是一类存在于真核细胞中高度保守的信号
        化因子，TGF-β 1高表达会刺激肠道细胞产生白细胞介素                       转导模块，可将胞外信号（炎症因子、生长因子、细菌病
        6（IL-6）、IL-1β和干扰素γ等促炎细胞因子，从而诱导α-                   原体及其产物等）传入胞内，以激活 MAPK 使其磷酸化
        平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原和结缔组织生长因子                         并转入核内，从而调节细胞生长、分化、迁移，并参与组
       （CTGF）形成，导致 ECM 大量合成和沉积，进而加速                        织炎症的发生       [32－33] 。MAPKs家族主要分为3类：细胞外

        IBD 及肠纤维化的发展        [19－21] 。Smad 蛋白家族是 TGF-β 1    信号调节激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和 p38
                                                                      [34]
        的下游分子，分为受体激活型（Smad1、Smad2、Smad3）、                  MAPK激酶 。其中，ERK将信号从表面受体转导至细
                                           [22]
        通用型（Smad4）和抑制型（Smad7）等 3 类 。TGF-β 1可               胞核内，JNK 参与调控细胞增殖、凋亡和应激的重要过
        与转化生长因子β受体Ⅰ型结合形成复合物，诱导                             程，而p38 MAPK在被激活后可调节下游炎症因子的分
                                                                                                  [35]
        Smad2/3 磷酸化，并与 Smad4 形成三聚体复合物后转入                   泌和表达，从而引发炎症反应，导致细胞损伤 。同时，
        细胞核中，从而促进上皮间质转化（EMT）的发生 。                          MAPKs 家族也参与了不同反应过程的调控，如促进转
                                                     [23]
        TGF-β 1通过调控转录因子抑制上皮表型标志蛋白上皮                        录因子即刻早期基因（c-fos）、激活蛋白1的活化，激活成
        钙黏素的表达，增加α-SMA、波形蛋白、成纤维细胞特异                        纤维细胞，调控多种细胞因子的生成，参与 IBD 及肠纤
                                                                        [29]
        蛋白 1 等间质标志物的表达，产生过多的纤连蛋白和                          维化的发生等 。动物研究也表明，p38 MAPK 拮抗剂
        胶原等 ECM 重要成分，最终导致肠纤维化的形成                    [5，24] 。  SB202190 可抑制 TNBS 诱导的结肠炎模型小鼠结肠巨
        Latella 等 的研究表明，Smad3 基因敲除小鼠能抵抗三                   噬细胞产生 TNF-α和 IL-17A，从而缓解小鼠肠道炎
                [25]
                                                             [36]
        硝基苯磺酸（TNBS）诱导的肠纤维化，抑制α-SMA、                        症 。
        CTGF、胶原Ⅰ～Ⅲ的表达。                                     2 多酚化合物对IBD及肠纤维化发生的影响
        1.2  PI3K/Akt/mTOR信号通路                             2.1  姜黄素
            PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶，具有脂类激酶和蛋白                           姜黄素广泛存在于各种中药材及食物中，如莪术、
        激酶的双重活性；Akt 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，                        姜黄等，是一种具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗纤维化等
        为 PI3K 信号通路重要的下游靶点；mTOR 属于 PI3K 家                  药理作用的黄酮类物质            [37 － 38] 。有学者在以 10 ng/mL
        族，受生长因子、细胞因子、能量状态、营养状态等多种                          TGF-β 1诱导的大鼠肠上皮 IEC-6 细胞纤维化模型中，使
        因素的影响 。PI3K/Akt/mTOR 信号通路可调节细胞                     用不同浓度的姜黄素进行干预，结果发现，10 μmol/L的
                  [26]
        的生长、增殖、运动、存活，以及蛋白合成、基因转录等重                         姜黄素能明显抑制 TGF-β 1诱导的上皮钙黏素低表达及
                  [27]
        要生理活动 。有研究发现，跨膜蛋白受体酪氨酸激酶                           α-SMA 高表达；同时，该学者进一步以 TNBS 诱导建立
        被细胞因子等因素激活后，可进一步激活 PI3K，活化的                        肠纤维化大鼠模型，除TNBS组外，其余4组大鼠从实验
        PI3K在磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶的作用下激活Akt，                        第 1 天开始分别灌胃 50、100、200 mg/kg 的姜黄素，连续
        从而活化mTOR，而PI3K/Akt/mTOR信号通路激活可促                    给药35 d后发现，姜黄素治疗组和TNBS组大鼠的疾病
        进炎症因子[IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）]的表                 活动指数（DAI）评分均较空白对照组显著升高，而姜黄
        达和分泌，并增强环氧合酶 2（COX-2）和诱导型一氧化                       素 3 个剂量组的评分均显著低于 TNBS 组，且改善效果
        氮合酶的表达，从而推动 IBD 及肠纤维化的发展                   [17，28] 。  呈剂量依赖性（P＜0.05）；与 50 mg/kg 姜黄素比较，中、
        活化的mTOR可通过调控自噬相关因子（ATG、beclin-1）                   高剂量组（100、200 mg/kg）姜黄素可更明显地抑制大鼠
        和微管相关蛋白轻链3Ⅱ（LC-3Ⅱ）的活性来负向调节细                        肠黏膜下层纤维化的发生，减少炎症细胞的浸润，还能
        胞自噬，从而增加 TNF-α、IL-6 等炎症因子的转录水平，                    明显降低结肠胶原沉积，从而达到更好的抗炎、抗纤维
                                                                  [39]
        最终扩大炎症反应、加重组织损伤 。长期以来，探索                           化效果 。此外，有研究指出，连续7 d注射姜黄素（15、
                                      [29]
        IBD 发病机制的动物模型为经 TNBS、葡聚糖硫酸钠                        30、60 mg/kg）还可下调结肠炎模型小鼠结肠组织中自
       （DSS）诱导的实验性结肠炎小鼠模型，其中 TNBS 诱导                       噬因子 ATG5、beclin-1 和 LC-3Ⅱ的表达，上调 B 细胞淋
        的肠炎接近人类的 CD，DSS 引起的肠炎组织病变类似                        巴瘤/白血病2（Bcl-2）的表达，表明姜黄素可抑制细胞自
                 [30]
        于人类 UC 。Rahmani 等 的研究表明，PI3K 抑制剂                   噬，缓解结肠炎模型小鼠的肠道炎症，修复其受损的肠
                               [31]
        中国药房    2021年第32卷第16期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 16  ·2045 ·
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