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表 12 感冒清热颗粒挥发油包合最优工艺参数的验证 挥发油具有易挥发、不稳定等理化性质，当温度较高时，
实验结果 挥发油在未完全被包合进β-CD 前会有部分挥发 。虽
[32]
Tab 12 Results of validation tests for the optimal in- 然20 ℃与30 ℃的包合效果接近，但由于20 ℃常温状态
clusion technology parameters of volatile oil 较难控制，需要较长时间才能到达，故选择包合温度为
of Ganmao qingre granules 30～60 ℃。随着β-CD 与挥发油比例增加，挥发油包合
序号 A，℃ B，g/mL C，h 挥发油包合率，％ 包合物收得率，％ 综合得分，分 率呈先升高后降低趋势，当β-CD 与挥发油比例为 10 ∶ 1
1 35 9.5∶1 1.8 62.25 75.75 89.1 （g/mL）时，挥发油包合率及综合评分最高，虽然包合物
2 37 9.8∶1 1.9 65.54 76.21 92.6
3 40 10∶1 2 70.02 79.43 98.2 收得率不是最高，但与最高值相差不大，同时考虑到挥
发油包合物，共 5 份，置于广口瓶中，放入温度 60 ℃、湿 发油包合率的权重系数为 0.7，大于包合物收得率的权
度75％的稳定性试验箱中，分别于第0、1、3、5、7 天取上 重系数 0.3，故选择β-CD 与挥发油比例为 6 ∶ 1～10 ∶ 1
述包合物 5.0 g，精密称定，置于 500 mL 烧瓶中，按“2.3” （g/mL）。随着包合时间的增加，挥发油包合率、包合物
项下“加入适量玻璃珠……提取 3 h 后静置 30 min”操 收得率、综合评分逐渐增加，当到达 2 h 时不再增加，故
作，并按前述方法计算挥发油包合率、包合物收得率以 选择包合时间为0.5～2 h。
及综合评分。结果，第0～7天，各样品的挥发油包合率、 本研究采用Box-Burman响应曲面法对感冒清热颗
包合物收得率以及综合评分均无明显变化，7 d 之内上 粒挥发油包合工艺进行优化，结果显示，包合温度、β-CD
述各项指标差异均在5％以内，表明在此工艺条件下，所 与挥发油比例、包合时间等3个因素的独立效应对综合
得感冒清热颗粒挥发油包合物的初步稳定性良好，详见 评分影响显著；方差分析结果显示，包合时间、β-CD 与
表13。 挥发油比例对综合评分具有交互影响。在参考相关文
表 13 感冒清热颗粒挥发油包合物的初步稳定性试验 献[10，24]的基础上，结合生产经验将目标范围设置为响
结果 应值＞80分，建立设计空间并在此基础上加入95％置信
Tab 13 Preliminary stability test results of volatile oil 区间进行优化，得到最优工艺参数范围为包合温度35～
inclusion complex of Ganmao qingre granules 40 ℃，β-CD 与挥发油比例 9.5 ∶ 1～10 ∶ 1（g/mL），包合时
实验点1 实验点2 间 1.8～2 h。经 3 次实验验证，所得挥发油包合率均大
指标 37 ℃、9.8∶1（g/mL）、1.9 h 40 ℃、10∶1（g/mL）、2 h 于62％，包合物收得率均大于75％，综合得分均大于80
第0 天 第1 天 第3 天 第5 天 第7 天 第0 天 第1天 第3 天 第5 天 第7 天
挥发油包合率，％ 66.3 66.0 65.4 65.1 64.2 71.2 70.7 70.2 69.5 69.2 分，表明所得工艺可行。
包合物收得率，％ 75.9 75.4 75.3 75.0 74.7 79.3 79.0 78.4 78.0 77.5 初步稳定性结果显示，第 0～7 天，各样品的包合物
综合评分，分 93.3 92.7 92.1 91.7 90.7 99.3 98.7 98.0 97.1 96.5
收得率、挥发油包合率及综合评分均无明显变化，7 d之
3 讨论
内上述各项指标差异均在 5％以内，表明所得挥发油包
随着管理学科的发展，药品质量管理理念不断变
合物的稳定性良好。但由于时间限制，故未能进行加速
化、提升，经历了从质量源于检验（QbT）至质量源于生
及长期稳定性实验，有待后续完善。
产过程（QbP）再到 QbD 的阶段 。关键质量属性的确
[31]
综上所述，所得最优包合工艺可行，所得包合物稳
认是保证产品质量均一、稳定的基本条件 。目前，我
[10]
定性良好。
国中成药生产过程中工艺参数的控制不尽合理，如关键
参考文献
工艺参数的波动对关键质量属性的影响，以及关键工艺
[ 1 ] 姚梅悦，马奇，周长征，等.感冒清热颗粒体外抗病毒有效
参数可接受波动范围的确认。针对这一问题，学者提出
成分研究[J].药学研究，2013，32（1）：1-3.
了设计空间，并证明其可用于确定目标产品质量关键工
[ 2 ] 王艳艳，刘长河，葛文静，等.感冒清热颗粒中挥发油的β-
[32]
艺参数多维度的组合和交互作用的范围 。在设计空
环糊精包合工艺比较及稳定性研究[J].上海医药，2020，
间内，认为关键工艺参数的变化并不显著影响产品的关
41（17）：65-70.
键质量属性，在生产监管上可不视为工艺变更。因此， [ 3 ] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S]. 2020年
本研究基于感冒清热颗粒挥发油关键质量属性开展关 版.北京：中国医药科技出版社，2020：1796.
键工艺参数的设计空间研究具有重要的科学意义，对中 [ 4 ] 田菁.感冒清热颗粒质量控制方法和活性研究[D].沈阳：
药生产过程中的质量控制具有实用价值。 沈阳药科大学，2001.
单因素实验结果显示，包合转速对感冒清热颗粒挥 [ 5 ] 宋磊. JG喷雾剂的药学研究[D].南京：南京中医药大学，
发油包合工艺无明显影响；随着包合温度升高，挥发油 2007.
包合率、综合评分呈先升高后降低趋势，其原因可能为 [ 6 ] 林瑞民，田菁，李发美. GC-MS 鉴别感冒清热颗粒中荆

中国药房 2021年第32卷第14期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 14 ·1739 ·