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利伐沙班（rivaroxaban）是一种口服、直接的Ⅹa 因                 PRR 法对利伐沙班的 ADR 信号进行挖掘，并将 ADR 报
        子抑制剂，具有高度选择性，可竞争性地与Ⅹa因子的活                          告数≥3例、ROR及其95％置信区间（CI）下限以及PRR
                                                                                       [7]
        性位点结合，是新型口服抗凝药物（NOACs）的代表药                         值＞1作为有效信号生成的条件 ，若满足上述条件则提
          [1]
        物 。利伐沙班于 2008 年 9 月在加拿大上市，并于 2009                  示药物与目标ADR具有统计学关联。经ROR法和PRR
        年 6 月在国内上市，现已在全球 90 多个国家获得批准，                      法计算出 ROR 值和 PRR 值，其数值越大，信号就越强，
        被广泛用于骨科术后静脉血栓、非瓣膜性房颤、肺栓塞、                          说明目标药物与目标ADR之间的统计学联系越强 。
                                                                                                      [11]
        深静脉血栓、急性冠脉综合征和外周动脉疾病等多种血                                    表1 ROR和PRR的信号检测算法
        栓栓塞性疾病的治疗和预防，是所有 NOACs 中适应证                        Tab 1 The algorithm of signal detection for ROR and
        最多的一个     [2－3] 。有研究表明，利伐沙班具有与华法林                         PRR
        同等或更高的疗效和安全性，并且其许多特性较华法林                            方法      计算公式                          参数
        更优，如不易与其他药物及食物产生相互作用、起效迅                            ROR法    ROR＝（a/c）/（b/d）＝ad/bc  a为目标药物的目标ADR报告数
                                                                          √
                                                                            1 1 1 1
        速且安全性良好、服用更方便、无需实时监测药动学和                                    SE（lnROR）＝（ + + + ）    b为目标药物其他ADR报告数
                                                                                           c为其他药物的目标ADR报告数
                                                                            a b c d
                                                                                           d为其他药物其他ADR报告数
                                                                            √
                                                                             1 1 1 1
        药效学指标等      [4－5] 。                                         95％CI＝e lnROR±1.96 （ a b c d ）
                                                                             + + +
            药物在上市前都要经过一系列疗效和安全的评估                           PRR法    PRR＝[a/（a+b）]/[c/（c+d）]  同上
        研究，但因用药疗程和观察时间较短，很难发现一些迟                           1.4 国际医学用语词典（MedDRA）标准化查询
        发的、罕见的不良反应（ADR）。随着利伐沙班的广泛应                             按 MedDRA 中的首选术语（PT）及系统器官分类
        用，其 ADR 也日渐受到关注。与使用百年之久的华法                         （SOC）对用ROR法和PRR法筛选得到的利伐沙班ADR
        林不同，利伐沙班在临床上的使用时间较短，其迟发的、                          信号进行汇总和分析，并映射得到对应的 SOC。同时，
        严重的ADR尚不明确，国内安全性研究较少。目前，国                          统计报告病例的人口学特征（性别、年龄等）、上报年份、
        际上对利伐沙班的 ADR 信号挖掘多集中在其出血方                          上报国家或地区、严重 ADR、适应证等信息。相关内容
        面 [6－8] ，而对其引发的其他ADR尚未可知。为此，本研究                    查 询 网 址 为 http：//bioportal.bioontology.org/、https：//
        通过提取和分析美国 FDA 不良事件报告系统（FAERS）                      www.meddra.org/。
        的相关数据，对利伐沙班的ADR信号进行挖掘和分析，                          2 结果

        拟梳理、评价其安全性，为其临床合理使用提供参考。                           2.1  纳入数据
        1 资料与方法                                                在open-FDA中共提取得到相关ADR报告9 373 236
        1.1  数据来源                                          例；删除无效数据后，以利伐沙班为伴随和怀疑药物的
            本 研 究 数 据 来 源 于 FDA 公 共 数 据 开 放 项 目            ADR报告共102 027例。
       （open-FDA），其 ADR 的原始数据由 FAERS 导入。本研                 2.2  纳入 ADR 报告的基本情况与严重的 ADR 构成
        究使用可以对药物警戒数据进行清洗和标准化的开放                            情况
        工 具 OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge.net/）来  在纳入的 102 027 例 ADR 报告中，女性（41 294 例，
        进行数据查询。                                            占 40.47％）与男性（41 071 例，占 40.26％）比例相当；年
        1.2  数据提取与处理                                       龄主要分布在＞50～75 岁（29 261 例，占 28.68％）和＞
            利伐沙班于2008年9、10月分别在加拿大和欧盟上                      75岁（21 470例，占21.04％）；上报年份主要集中在2018
        市，故本研究提取 open-FDA 中 2008 年 9 月－2020 年 12           年（18 446例，占18.08％）；主要上报国家为美国（75 390
        月公布的利伐沙班的ADR资料。本研究通过检索药物                           例，占 73.89％），其次为德国、英国等；严重的 ADR 报告
        通用名称“rivaroxaban”和商品名“Xarelto”，筛选利伐沙               有35 046例（占34.35％），以住院或住院时间延长为主，

        班相关ADR，排除重复、非此药物及名称不确定的报告。                         详见表2。
        1.3 信号挖掘方法                                         2.3 纳入ADR报告的信号分析
            目前，国际上多采用报告比值比法（ROR）和比例报                       2.3.1 SOC   从纳入的 102 027 例 ADR 报告中挖掘得
        告比法（PRR）进行数据检测，两种方法均属于频率法，                         到利伐沙班ADR信号883个，并映射到27个系统器官，
        均能估计相对危险度，并可减少由于对照组选择所带来                           其中 ADR 信号数排序前 15 位的 SOC 分布情况见图 1。
        的偏倚，具有计算简单、结果一致性好等特点，二者的信                          由图 1 显示，利伐沙班 ADR 的 SOC 主要包括血液和淋
        号检测算法见表 1       [9－10] 。基于此，本研究采用 ROR 法和           巴系统疾病（251 个信号）、血管疾病（139 个信号）、各类


        中国药房    2021年第32卷第14期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 14  ·1765 ·
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