Page 83 - 中国药房2021年11期

行参数分布拟合，结果如表1所示。利用R语言3.6.3软 表3 模型参数及分布
件求算曲线的分布参数，包括尺度参数（λ）和形状参数 Tab 3 Model parameters and distribution
（γ），依据各曲线的分布参数（表2）计算两种治疗方案下 范围
参数 具体参数 均值 分布
[22]
随时间变化的转移概率 。 下限 上限
成本，元 帕博利珠单抗（100 mg） 17 918.00 13 438.50 22 397.50 Gamma
表1 PFS和OS曲线不同参数分布的拟合结果
卡铂（100 mg） 68.90 51.68 86.13 Gamma
Tab 1 Fitted results for different parameter distribu- 培美曲塞（100 mg） 515.90 386.93 644.88 Gamma
tion of PFS and PS curves 紫杉醇（100 mg） 927.10 695.33 1 158.88 Gamma
纳武利尤单抗（1 mg） 103.59 77.69 129.49 Gamma
分布类型 PFS曲线的AIC OS曲线的AIC 多西他赛（1 mg） 20.64 15.48 25.80 Gamma
指数分布 2 959.88 3 106.65
安罗替尼（12 mg） 487.00 365.25 608.75 Gamma
Gamma分布 2 952.51 3 080.45 贫血 3 789.40 3 031.52 4 547.28 Gamma
Weibull分布 2 951.13 3 075.82 中性粒细胞减少症 3 374.97 2 699.98 4 049.96 Gamma
Log-normal分布 2 949.97 3 039.06
白细胞计数减少 3 214.93 2 411.20 4 018.66 Gamma
Log-logistic分布 2 940.61 3 039.78 中性粒细胞计数减少 3 662.00 2 746.50 4 577.50 Gamma
Gompertz分布 2 957.15 3 086.44
常规随访 383.58 287.69 478.79 Gamma
表2 生存曲线的分布参数 支持治疗 1 862.73 1 397.05 2 328.41 Gamma
Tab 2 Distribution parameters of survival curve 终末期姑息治疗 14 094.04 5 475.39 37 642.25 Gamma
效用 PFS 0.770 0.760 0.781 Beta
生存曲线 λ γ PD 0.687 0.664 0.710 Beta
帕博利珠单抗PFS曲线 2.007 0.699 贫血 －0.073 －0.037 －0.110 Beta
帕博利珠单抗OS曲线 0.051 1.002
中性粒细胞减少症 －0.090 －0.059 －0.120 Beta
一线化疗方案PFS曲线 1.928 1.088 白细胞计数减少 －0.090 －0.059 －0.120 Beta
一线化疗方案OS曲线 0.020 1.520
中性粒细胞计数减少 －0.090 －0.059 －0.120 Beta
1.5 成本和效用 其他，％ 化疗组贫血发生率 13.0 10.3 15.7 Beta
本研究的研究角度为医疗卫生体系角度，故仅纳入 化疗组中性粒细胞减少症发生率 7.0 6.1 7.9 Beta
化疗组白细胞计数减少发生率 5.0 3.2 6.8 Beta
了直接医疗成本，包括帕博利珠单抗和一线化疗方案的
化疗组中性粒细胞计数减少发生率 9.0 7.9 10.2 Beta
药品费用、支持治疗费用、常规随访费用、二线治疗费 帕博利珠单抗组中接受二线化疗的患者比例 37.0 35.0 39.0 Beta
用、疾病终末期姑息治疗费用、严重药品不良反应（按美 帕博利珠单抗组中接受二线靶向治疗的患者比例 6.0 5.0 7.0 Beta
帕博利珠单抗组中接受二线免疫治疗的患者比例 3.0 2.0 4.0 Beta
国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版药品不
化疗组中接受二线化疗的患者比例 32.0 28.0 36.0 Beta
[23]
良反应等级≥3的不良反应）处理费用 。为简化模型， 化疗组中接受二线靶向治疗的患者比例 6.0 4.2 7.8 Beta
本研究仅纳入两组间发生率差异≥5％的严重药品不良 化疗组中接受二线免疫治疗的患者比例 20.0 17.0 23.0 Beta
反应。严重药品不良反应发生率来源于KETNOTE-042 贴现率 5.0 0 8.0 Beta
临床试验，药品成本数据来源于药品中标价，其他相关 影响，根据计算结果绘制龙卷风图；在概率敏感性分析
成本数据来源于已发表的文献 [9－14] 。为了提高药物的可 中，根据变量范围及分布形式重复抽样，进行1 000次蒙
负担性，一项“生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目” 特卡洛模拟（其中成本数据采用Gamma分布，效用值及
向患者提供了帕博利珠单抗援助计划，故笔者在模型中 其他事件发生率采用 Beta 分布 ），根据蒙特卡洛模拟
[25]
考虑了该援助计划。该项目2021年1月1日起正式启用 结果绘制成本-效果散点图及成本-效果可接受曲线。同
的最新援助方案为：患者自费使用2个疗程的帕博利珠 时，本研究探讨了帕博利珠单抗价格下降对于模型结果
单抗后，即可获得2个疗程的赠药；后续患者继续自费使
的影响。
用2个疗程的帕博利珠单抗后，即可接受持续的赠药直 2 结果
至出现 PD，但患者累计使用帕博利珠单抗最多不超过
2.1 模型验证结果
[24]
24个月 。本研究假设患者体表面积为1.72 m（体质量
2
在本研究中，笔者采用 Log-logistic 分布和 Log-nor-
65 kg、身高 1.64 m）用以计算药品使用剂量并估算药品
mal分布对PFS曲线和OS曲线进行参数分布拟合，以获
费用；健康状态的效用值来源于已发表的文献（PFS状态
得临床试验观察期之外的患者长期生存数据。笔者将
下的效用值为 0.77，PD 状态下的效用值为 0.687 [14－15] ）；
拟合后的曲线与KEYNOTE-042临床试验中所报道的生
同时，本研究还考虑了严重药品不良反应的负效用，具
体参数及分布如表3所示。 存曲线进行了对比，结果显示，KEYNOTE-042临床试验
1.6 敏感性分析 报道的 OS 曲线中，帕博利珠单抗组和一线化疗方案组
本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分 患者的中位 OS 时间分别为 20.2 个月和 12.2 个月，重新
析以验证模型结果的稳定性。在单因素敏感性分析中， 拟合后的中位 OS 时间分别为 19.8 个月和 12.7 个月；
根据变量的上下限范围（若范围未知，则采用均值±25％ KEYNOTE-042 临床试验报道的 PFS 曲线中，帕博利珠
作为上下限范围）逐个计算单一变量改变对 ICER 值的 单抗组和一线化疗方案组患者的中位 PFS 时间分别为

中国药房 2021年第32卷第11期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11 ·1353 ·