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计，2015 年我国新发肺癌病例达 73.3 万例，肺癌死亡病                     物治疗，每个周期末依据转移概率发生状态转移。模型
        例达 61.0 万例 。非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，                        结构如图1所示。
                     [3]
        约占肺癌的80％ ，由于其发病早期多无明显症状体征，
                       [4]
        多数患者就诊时已到中晚期，导致5年生存率较低                     [5－6] 。
                                                                         PFS                 PD
            近年来，免疫疗法和免疫检查点抑制剂的出现为非
        小细胞肺癌提供了新的治疗选择。帕博利珠单抗是一
        种抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的人源化IgG4单克隆
                                                                                   Death
        抗体。KEYNOTE-042是一项多中心、随机、对照的Ⅲ期
        临床试验，其评估了帕博利珠单抗单药对比一线化疗方                                         图1 马尔可夫模型结构
        案治疗程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）表达阳性的                                  Fig 1 Structure of Markov model
                                                      [7]
        局部晚期或转移性的非小细胞肺癌的疗效和安全性 。
                                                                该模型的产出指标包括两种治疗方案的成本和质
        该试验结果显示，帕博利珠单抗与一线化疗方案相比，
                                                            量调整生命年（QALY），采用《中国药物经济学评价指南
        可显著延长患者的总生存（OS）时间，且不良反应较少；
                                                            2020》推荐的 5％的贴现率对成本和健康产出进行贴
        同 时 ，对 于 PD-L1 高 表 达 [ 肿 瘤 细 胞 阳 性 比 例 分 数
                                                              [16]
                                                            现 。通过计算增量成本-效用比（ICER）并与预先设定
        （TPS）≥50％）]的患者，其OS时间的延长及临床获益更
                                                            的意愿支付阈值（WTP）进行比较，以判断方案的经济
        为显著，其中帕博利珠单抗组患者的中位 OS 时间为
                                                            性。根据世界卫生组织（WHO）和《中国药物经济学评
        20.0个月[95％置信区间（95％CI）为15.4～24.9]，一线化
                                                            价指南2020》的建议，本研究采用我国2019年1～3倍人
        疗方案组患者的中位 OS 时间为 12.2 个月（95％CI 为
                                                            均国内生产总值（GDP）作为 WTP，即 70 892～212 676
        10.4～14.2）。目前，帕博利珠单抗已被国家药品监督管
                                                            元/QALY  [16－18] 。
        理局（NMPA）批准单药一线用于治疗 PD-L1 TPS≥1％
                                                            1.3  治疗方案
        的表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤
                                                                帕博利珠单抗方案：静脉输注帕博利珠单抗，每次
        激酶（ALK）重排阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺
                                                            200 mg，每 3 周为 1 个周期，直至出现 PD 或不可接受的
          [8]
        癌 。帕博利珠单抗虽展现出较好的疗效及安全性，但
                                                            毒性。最多给药35个周期。
        目前其价格相对较高，患者疾病经济负担较重，故针对
                                                                一线化疗方案：静脉输注卡铂 5～6 mg/（mL·min）
        帕博利珠单抗开展药物经济学研究尤为重要。本研究
                                                                                                  2
                                                                               2
                                                            联合紫杉醇 200 mg/m 或培美曲塞 500 mg/m ，每 3 周为
        利用 KEYNOTE-042 临床试验数据及已发表的文献数
                                                            1 个周期，直至出现 PD 或不可接受的毒性。最多给药
        据 [7，9－15] ，从我国卫生体系角度评价帕博利珠单抗对比
                                                            4～6个周期。
        一线化疗方案治疗 PD-L1 高表达的晚期非小细胞肺癌                             药物经济学考虑的是以某药物为特征的整个治疗
        的经济性，以期促进临床合理用药，为医保决策提供                             方案的经济性，包括其他相关治疗成本及后线治疗成
        依据。                                                 本。本研究中，治疗过程中出现 PD 后即停用当前治疗
        1 资料与方法                                             方案转入二线治疗。根据KEYNOTE-042临床试验中披
        1.1  目标人群                                           露的相关信息，患者可接受3种不同的二线治疗方案，分
            本研究的目标人群为年龄≥18岁、不携带EGFR基                        别是化疗、靶向治疗和免疫治疗 。根据《中华医学会肺
                                                                                       [7]
        因突变和 ALK 基因易位、TPS≥50％、美国东部肿瘤协                       癌临床诊疗指南（2019 版）》，本研究假设化疗应用多西
        作组（ECOG）评分为0或1，且既往未接受过相关治疗的                         他赛单药治疗、靶向治疗应用安罗替尼治疗、免疫治疗
        局 部 晚 期 或 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 的 患 者 。 按 照             应用纳武利尤单抗治疗          [6－7] 。
                                                [7]
        KEYNOTE-042 临床试验及已发表的文献数据                [7，9－15] ，将  1.4 临床数据
        患者分为帕博利珠单抗组和一线化疗方案组。                                    本研究的临床数据来源于 KEYNOTE-042 研究，通
        1.2 模型结构                                            过对该临床试验的PFS曲线和OS曲线进行参数分布拟
            应用 Microsoft Excel 2019 软件，根据 KEYNOTE-          合并外推得到患者的长期生存数据。利用 Getdata
        042 临床试验数据和相关文献数据建立马尔可夫模型，                          Graph Digitizer V2.26软件从原始生存曲线中取点，利用
        共包括3种互斥的健康状态：疾病无进展生存（PFS）、疾                         R 语言 3.6.3 软件重构患者个体水平数据并进行生存曲
        病进展（PD）和死亡（Death）。依据临床治疗方案，将模                       线的参数分布拟合，包括指数分布、Weibull分布、Gamma
        型的循环周期设定为3周。模型显示，20年后两组患者                           分布、Log-normal 分布、Log-logistic 分布和 Gompertz 分
        几乎全部处于死亡状态，故本研究将模型模拟时限设为                            布 [19－20] ；根据赤池信息准则（AIC）进行拟合优度检验，
                                                                                     [21]
        20年。设定两组患者进入模型时均处于PFS状态，患者                          AIC 越小表示拟合优度越好 。本研究分别采用 Log-
        在每个周期内只能处于一种健康状态并接受相应的药                             logistic分布和Log-normal分布对PFS曲线和OS曲线进


        ·1352 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11                                 中国药房    2021年第32卷第11期
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