Page 109 - 中国药房2021年11期
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药。药师对患者进行药学跟踪随访后发现，患者未再停                           体、酶和代谢产物或类风湿关节炎进展相关的 28 个基
        药，用药依从性佳。患者接受HD-MTX后第16天，尿液                        因，88 个基因单核苷酸的多态性。结果发现，在欧洲类
        pH为8.5，尿量逐渐增加至每日3 000 mL，血清肌酐逐渐                    风湿关节炎患者中，RFC-1 80G＞A（rs1051266）多态性
        恢复正常，甲氨蝶呤血药浓度持续缓慢降低。                               与甲氨蝶呤的毒性显著相关。王捷等                    [13] 研究发现，
        3.1.2  水化量不足      在应用HD-MTX时，水化既能增加                SLC19A1 A80G基因杂合突变患者在接受HD-MTX治疗
        甲氨蝶呤的溶解度，减少结晶尿的风险，又能增加尿液                           后更易发生肾功能损害。本例患者在发生甲氨蝶呤排
                        [6]
        中甲氨蝶呤的清除 。水化量对甲氨蝶呤的血药浓度也                           泄延迟后，临床药师建议进行基因检测，医师采纳。患
                              [7]
        有一定的影响。Kintzel等 指出，对接受HD-MTX的患                     者基因检测结果为 SLC19A1 A80G 基因型，为杂合突变
        者来说，尿液量应保持在 100 mL/h 以上，即每日尿量超                     型，这也可能是造成甲氨蝶呤清除率下降、血药浓度过
                            [9]
        过 2 400 mL。Sasaki 等 对 12 例儿童应用 0.7～8.4 g/m     2   高，从而导致 ARF 的原因之一。因此，药师建议在患者
        HD-MTX 治疗后分析发现，在尿液 pH 达到 7 时给予充                    应用HD-MTX治疗前进行基因检测，考虑针对突变人群
                                          2
        分水化使尿量达到0.1～1.8 mL/（min·m）可使甲氨蝶呤                   密切监测甲氨蝶呤血药浓度，提前预防和处理。
        得到有效清除。本例患者甲氨蝶呤给药当日水入量为                            3.1.6  药物相互作用        研究表明，质子泵抑制剂可能通
        1 700 mL，给药后7天的日均水入量约2 000 mL，提示患                  过抑制乳腺癌耐药相关蛋白减少甲氨蝶呤的肾脏清除，
                                                                                  [14]
        者水化量可能不足。药师建议加大水化量，并嘱患者尽                           导致甲氨蝶呤排泄延迟 。Suzuki 等               [15] 对 74 例接受
        可能多饮水。医师采纳药师建议，在HD-MTX给药24 h                       HD-MTX化疗的患者的甲氨蝶呤血药浓度进行研究，回
        后增加水化量，并予静脉滴注 5％葡萄糖氯化钠注射液                          顾比较了延迟排泄组和正常排泄组之间影响药物排泄
              2
        3 L/（m·d），患者尿量逐渐增加。                                的相关风险因素。结果发现，与未合并使用质子泵抑制
        3.1.3  低蛋白血症      肿瘤是消耗性疾病，肿瘤患者易出                  剂的患者相比，合并使用质子泵抑制剂的患者发生甲氨
                                          [10]
        现营养不足、白蛋白值偏低。Wiczer 等 评价了 140 例                    蝶呤排泄延迟的概率明显更高。本例患者在住院期间
        患者接受 432 次 HD-MTX 化疗后的风险因素与肾毒性                     全程接受奥美拉唑肠溶胶囊抑酸护胃治疗；此外，因化
        的关系，发现38.6％的患者接受HD-MTX治疗后发生肾                       疗药物的血液系统毒性，本例患者在给予甲氨蝶呤第 2
        功能损伤，2例患者死亡，并由此指出低蛋白血症是引起                          天后因免疫力下降、出现发热，故使用了莫西沙星，而氟
        肾功能损害的风险因子。低蛋白血症可造成患者营养                            喹诺酮类药物会改变药物血浆蛋白结合率和损伤肾小
        失衡、引起慢性炎症并加强第三空间（如腹水、胸水）的                          球功能等，从而影响药物清除 。这些因素均可能增加
                                                                                     [16]
        形成，导致甲氨蝶呤在组织中蓄积和排泄延迟，最终引                           药物相互作用的概率，引起甲氨蝶呤排泄延迟。
        起肾损伤。本例患者在住院期间，总蛋白最低值为48.3                         3.2  亚叶酸钙解救时机和剂量调整
        g/L，白蛋白25.7 g/L。药师查阅文献资料并为临床医师                         亚叶酸为四氢叶酸类似物，正常细胞对外源性亚叶
                                                                                         [17]
        作文献汇报，说明低蛋白血症也可能造成肾功能损伤。                           酸钙的利用能力远大于肿瘤细胞 。甲氨蝶呤等叶酸
        医师认可，并予患者人血白蛋白静脉滴注，患者白蛋白                           拮抗剂可与二氢叶酸还原酶结合从而阻断叶酸还原成
        值逐渐恢复至正常。                                          四氢叶酸，而亚叶酸钙可提供叶酸在体内的活化形式，
        3.1.4  肿瘤溶解综合征         肿瘤溶解综合征是肿瘤细胞               “解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，使正常
        快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其                           DNA和蛋白质生化反应得以继续进行 。因此，甲氨蝶
                                                                                            [17]
        代谢产物大量突然释放入血并超过机体的自身稳定状                            呤排泄延迟时亚叶酸钙的解救时机和用量尤为重要，而
                                            [11]
        态所引起的代谢紊乱综合征，可导致ARF 。本例患者                          亚叶酸钙的解救剂量和频次应根据治疗方案及甲氨蝶
        治疗过程中，具有肿瘤溶解综合征诊断意义的实验室指                           呤的血药浓度来调整。甲氨蝶呤给药后 42～48 h 时易
        标均正常，尿酸值也在正常范围，故在本例中排除肿瘤                           产生毒性    [18－19] ，故解救时机不宜过迟。采用HD-MTX时
        溶解综合征导致ARF的可能。                                     亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识中的解救时
        3.1.5  基因多态性      甲氨蝶呤在不同患者体内的药动                   机为：甲氨蝶呤滴注开始后 24～42 h 内，或甲氨蝶呤静
        学和药效学以及毒副反应均不同，基因多态性可能会影                           脉滴注结束后 6～18 h 采取首次解救，初始给药间隔时
                                                                            [17]
        响甲氨蝶呤的代谢和导致不良反应的发生，MTHFR、                          间为每 6 h 给药 1 次 。本例患者甲氨蝶呤的给药时间
        SLC19A1（RFC-1）和 SLCO1B1 基因突变均可能引起甲                 为4 h，甲氨蝶呤给药结束后12 h给予亚叶酸钙，即在甲
                                 [12]
        氨蝶呤排泄延迟       [12－13] 。Qiu等 对基因多态性和甲氨蝶             氨蝶呤静脉滴注结束后的16 h内给予亚叶酸钙解救，解
        呤单药治疗类风湿关节炎的毒性反应之间的关联进行                            救时机是合理的。亚叶酸钙的半衰期为4～6 h，但相比
        了Meta分析，共纳入了42项研究，涉及与甲氨蝶呤转运                        每 6 h 给药 1 次，缩短给药间隔时间为每 3～4 h 给药 1


        中国药房    2021年第32卷第11期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11  ·1379 ·
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