Page 108 - 中国药房2021年11期

常，病情稳定，予以出院。出院后患者继续行抗肿瘤治 后的血药浓度（16.14 μmol/L）远高于上限，血清肌酐由
疗，具体为：来那度胺胶囊 25 mg，每隔日 1 次，口服， 用药前的 70 μmol/L 上升至 294 μmol/L，故考虑甲氨蝶
d1～21+地塞米松片 3 mg，每日 3 次，口服，d1～7+伊布替尼 呤排泄延迟导致ARF。
胶囊420 mg，每日1次，口服，d1～21 （每21 天为1个周期）。 3.1 HD-MTX化疗后排泄延迟引起ARF的可能因素
患者住院期间24 h尿量和尿液pH变化情况见表1， 3.1.1 碱化不足 甲氨蝶呤为一种二元弱酸，溶解度与
甲氨蝶呤血药浓度和血清肌酐变化情况见图1。 溶液pH相关，主要以原型药形式经肾脏排泄，部分经肾
血清肌酐 小球滤过及肾小管分泌形成更难溶解的代谢产物 7-羟
700 甲氨蝶呤血药浓度 18
16.14 626
602 16 [4]
600 480 550 554 558 487 14 基甲氨蝶呤后由肾脏排泄 。使用 HD-MTX 治疗时，可
致尿液中血药浓度过饱和，因结晶引起的肾小管阻塞、
500
血清肌酐，mol/L μ 400 294 9.10 503 475 501 355 254 12 8 甲氨蝶呤血药浓度，mol/L μ 直接肾小管毒性以及因入球小动脉血管收缩引起的肾
10
300
低灌注均可导致ARF的发生 。患者出现肾损伤后可引
[6]
4.70
200
3.62 2.64 173 6 4 起甲氨蝶呤排泄延迟，造成血清和组织细胞中药物增
100 1.722 1.55
70 0.816 2
1.343 0.412 0.225 0.191 0.143 0.061 多，导致药物在体内蓄积，进一步加重甲氨蝶呤的毒
0 0 性。碱化可预防甲氨蝶呤沉积物在肾小管中蓄积引起
2019/10/17 2019/10/18 2019/10/19 2019/10/20 2019/10/21 2019/10/22 2019/10/23 2019/10/24 2019/10/25 2019/10/26 2019/10/27 2019/10/28 2019/10/29 2019/10/30 2019/10/31 2019/11/1 2019/11/2 2019/11/3 2019/11/4 2019/11/5 2019/11/6 2019/11/7 2019/11/8 2019/11/9 2019/11/10 2019/11/11 的肾毒性。药师查阅文献后发现，与单独静脉滴注碳酸
日期
氢钠相比，同时静脉滴注和口服碳酸氢钠能缩短尿液恢
图1 患者住院期间甲氨蝶呤血药浓度和血清肌酐变化
复至pH＞7的时间（5.4 h vs. 10.2 h，P＝0.012）以及患者
Fig 1 Changes of blood concentration of metho-
住院时间 ，故药师建议在进行 HD-MTX 治疗的当天，
[7]
trexate and serum creatinine in the patient
同时静脉滴注碳酸氢钠注射液和口服碳酸氢钠片进行
during hospitalization
碱化，但医师未采纳。本例患者在使用甲氨蝶呤当天仅
表1 患者住院期间24 h尿量和尿液pH变化 予静脉滴注碳酸氢钠进行碱化；患者出现 ARF 后，药师
Tab 1 Changes of 24 h urine volume and urine pH in [6]
建议加用口服碳酸氢钠，医师采纳。Sand 等 分析了
the patient during hospitalization
HD-MTX给药后患者血药浓度升高的相关风险因素，结
时间 尿量，mL 尿液pH 时间 尿量，mL 尿液pH 果显示当尿液pH降低时，甲氨蝶呤清除显著减少，血药
10月17日（d0） 6.5 10月30日（d13） 1 900
[8]
10月18日（d1） 10月31日（d14） 2 500 浓度升高。刘开运等 对328例急性淋巴细胞白血病患
10月19日（d2） 5.0 11月1日（d15） 2 000 儿应用HD-MTX治疗后的毒副反应进行分析后发现，尿
10月20日（d3） 900 11月2日（d16） 2 500 8.5 液 pH＜7 可能是 HD-MTX 治疗引发毒副反应的危险因
10月21日（d4） 1 900 6.0 11月3日（d17） 3 200
10月22日（d5） 400 11月4日（d18） 3 000 素；并提出当患儿尿液 pH＜6 时，应及时碱化处理以预
10月23日（d6） 500 11月5日（d19） 3 200 防ARF。本例患者进行抗肿瘤治疗前尿液pH为6.5，出
10月24日（d7） 700 11月6日（d20） 3 000 8.5
10月25日（d8） 600 5.0 11月7日（d21） 3 800 7.5 现ARF后，药师建议医师监测患者尿液pH；甲氨蝶呤给
10月26日（d9） 1 300 5.5 11月8日（d22） 3 300 药后第 2 天，测得患者尿液 pH 仅为 5.0，提示碱化量不
10月27日（d10） 1 500 11月9日（d23） 4 000 足。碱化量对甲氨蝶呤排泄有一定程度的影响，指南建
10月28日（d11） 1 500 11月10日（d24） 3 500
10月29日（d12） 1 600 11月11日（d25） 4 000 议应用 HD-MTX 抗肿瘤治疗时，应保持尿液 pH＞7，碱
[9]
3 药学监护要点 化剂量为碳酸氢钠 5 mL/（kg·d） 。本例患者在接受
HD-MTX在临床广泛用于治疗侵袭性肿瘤，包括淋 HD-MTX 治疗之前未采取任何碱化措施，仅在应用
巴瘤、急性淋巴细胞白血病和骨肉瘤。研究表明， HD-MTX 当天静脉滴注碳酸氢钠 125 mL，静脉碱化量
HD-MTX在清除肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也有 可能不足。患者接受HD-MTX后第4天，药师发现患者
杀伤作用，即使采取了水化、碱化、亚叶酸钙解救等规范 因碳酸氢钠药片过大、服用时易引起嗳气等不适，并未
化治疗，肾功能损伤的发生率仍为2％～10％ 。关于甲 按时服用该药物。上述因素均可能导致患者尿液pH长
[2]
氨蝶呤排泄延迟（即超过时间-血药安全浓度标准），各 期处于较低水平（pH 在约 2 周的时间内均低于 6.0），从
研究中心对其判断标准不同：美国FDA将甲氨蝶呤排泄 而加重肾损伤。在患者出现甲氨蝶呤排泄延迟后，药师
延迟定义为用药后 24 h 血药浓度≥10 μmol/L，用药后 建议临床医师增加静脉滴注碳酸氢钠液体量，医师采
48 h 的血药浓度≥1 μmol/L，用药后 72 h 的血药浓度≥ 纳，将静脉滴注碳酸氢钠由 125 mL 增加至 250 mL。同
[4]
0.2 μmol/L ；而我国多数机构将其定义为用药后72 h的 时，药师对患者进行用药教育，告知患者可将碳酸氢钠
血药浓度≥0.1 μmol/L 。本例患者甲氨蝶呤用药 44 h 片碾碎后与水或食物同服，患者接受并按药师指导用
[5]

·1378 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11 中国药房 2021年第32卷第11期