Page 136 - 《中国药房》2021年10期
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NA2D3）蛋白表达水平显著高于未经黄体酮处理的空白                          细胞的 PDCD4 蛋白表达水平显著低于处理前（P＜
        对照组（P＜0.01），且黄体酮组的Ishikawa细胞凋亡率显                    0.01），HEC-1-A 细胞则是在作用 12 h 后出现显著下调
        著高于对照组（P＜0.01）。                                    （P＜0.05）；进一步用磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）抑制剂
        1.2 Wnt/β-联蛋白信号通路                                   和蛋白激酶 B（Akt）抑制剂预处理这两种细胞2 h，再用
            Wnt/β-联蛋白（β-catenin）信号通路具有调节肿瘤细                 黄体酮处理4 h后，两种细胞系中的PDCD4蛋白表达均
        胞增殖、侵袭、迁移分化等多种功能，阻滞Wnt/β-catenin                    较未经预处理的黄体酮对照组显著上调（P＜0.05或P＜
        信号通路可以作为肿瘤治疗的潜在靶点 。有研究表                             0.01）。这表明，黄体酮可能通过 PI3K/Akt 通路下调
                                            [21]
        明，β-catenin表达明显上调能够反映肿瘤细胞的生物学                       PDCD4蛋白表达，这可能是黄体酮治疗EC疗效受限的
        行为和临床特征，可作为 EC 患者预后评价的辅助指                           原因之一。
                      [23]
          [22]
        标 。Huang 等 的研究结果表明，与人正常子宫内膜                         2 黄体酮对乳腺癌的作用
        间 质 细 胞 hESC 相 比 ，人 EC Ishikawa 细 胞 系 Wnt/              乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据国际癌
        β-catenin通路中的LncRNA NEAT1、LEF1、c-Myc、MMP9           症研究机构公布的统计数据，乳腺癌的发病率在世界大
        等一些与其相关的关键基因的表达水平均显著上调                              部分地区呈逐年上升的趋势 。激素治疗是乳腺癌一
                                                                                     [29]
        （P＜0.01），而微 RNA-146b-5p（miRNA-146b-5p）的表达           线治疗的重要组成部分，乳腺癌患者对激素治疗的反应
        水平显著下调（P＜0.01）；用 20 μmol/L 黄体酮处理并培                  主要受 PR 状态的影响 。有研究表明，对于乳腺癌早
                                                                                [30]
        养 Ishikawa 细胞 72 h 后，细胞中 LncRNA NEAT1、LEF1、         期患者，黄体酮虽然能使肿瘤体积缩小，但持续给予黄
        c-Myc、MMP9 基因的表达均显著降低（P＜0.05），而                     体酮，则可能会促进乳腺肿瘤的异质性，从而导致乳腺
        miRNA-146b-5p 的表达则显著增强（P＜0.05）。通过细                  癌细胞迁移能力增强 。
                                                                              [31]
        胞集落形成实验进一步验证，黄体酮可明显抑制Ishika-                            乳腺干细胞（MASCs）是一种在乳腺内处于静止状
        wa 细胞的增殖。流式细胞术分析 Ishikawa 细胞的增殖                     态且具有自我更新能力的细胞群，其位于乳腺组织基底
        周期，结果表明，加入黄体酮后，被阻滞在 G0/G1期的细                        上皮细胞的特殊位置上，可在青春期和妊娠期时被激
        胞百分比显著高于空白对照组（P＜0.01）；同样地，长链                        活。有研究指出，乳腺癌的预防一部分是通过抑制
        非编码 RNA 核富集转录体 1（LncRNA）NEAT1 低表达                   MASCs 的功能来实现的，揭示了 MASCs 可能是导致乳
        或 miRNA-146b-5p 高表达均会使 G0/G1期的 Ishikawa 细           腺细胞癌变的靶点        [32－33] 。有学者分别采用0.1％乙醇（对
        胞百分比高于空白对照组（P＜0.01）。这表明，黄体酮                         照组）和100 μmol/mL黄体酮（实验组）处理PR阳性乳腺
        可能通过调控 LncRNA NEAT1/miRNA-146b-5p 介导的               癌细胞株 MCF-7 和 T-47D 发现，作用 48 h 后，实验组细
        Wnt/β-catenin信号通路来抑制EC的进一步恶化。                       胞的增殖率均显著高于对照组（P＜0.05）；通过划痕愈
        1.3  转化生长因子β/Smads通路                                合实验观察到，MCF-7和T-47D细胞实验组的细胞迁移
            转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能的细胞因子，                      率分别为（65.8±1.2）％和（31.0±0.7）％，均显著高于对
                                                                                                      [34]
        能够调控肿瘤细胞的增殖与迁移 。TGF-β在癌变的早                          照组的（24.6±1.7）％和（14.9±1.1）％（P＜0.05） 。可
                                     [24]
        期阶段具有抑制肿瘤细胞活力的作用；而在癌变的后期                            见，黄体酮能够促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。
                                    [25]
        阶段，其起着肿瘤启动子的作用 。为了确定黄体酮是                            3 黄体酮对LM的作用
        否能调节 EC 细胞系 TGF-β及其受体的表达，有学者将                           LM 是起源于子宫肌层的良性平滑肌肿瘤，在育龄
        HEC-1B、Ishikawa 和 RL-95 等 EC 细胞系用黄体酮处理              期妇女中最常见，也称为平滑肌瘤或肌瘤 。LM 常与
                                                                                                [35]
        24、72、120 h 后发现，作用 72 h 后，除 HEC-1B 细胞中的             女性经期大出血、腹部不适、可育性与生活质量的降低
        TGF-β 2和Ishikawa细胞中的TGF-β 3外，其他TGF-β亚型              有关。在肌瘤组织内 PR 和 ER 的表达量均比周围正常
        的表达均显著降低（P＜0.05）；在 RL-95 细胞中，3 种                    肌组织高 。黄体酮一般被认为是LM生长的主要促进
                                                                    [36]
        TGF-β亚型的表达均显著降低（P＜0.05）。此外，黄体酮                      剂，可通过与受体结合来诱导PR的表达，进而发挥促进
        还可通过抑制TGF-β/Smads信号通路抑制TGF-β下游信                     LM生长的作用      [37－39] 。此外，其还可以诱导PR上调凋亡
                            [26]
        号传导，抑制EC的发展 。                                       蛋白胱天蛋白酶 3（Caspase-3）、下调 Bcl-2 基因的表达，
        1.4 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路                                从而抑制原代培养的 LM 细胞凋亡，促进 LM 细胞增
            程序性细胞死亡因子4（PDCD4）已被确定为一种肿                       殖 。
                                                              [40]
        瘤抑制因子，其可抑制肿瘤转化、肿瘤进展和相关蛋白                                在LM组织中，分泌型卷曲蛋白4（SFRP4）呈现出过
        质的翻译 。Wang 等 在探讨雌激素和黄体酮对 Ishi-                      表达的特征，SFRP4 可以促进子宫平滑肌细胞的增殖，
                 [27]
                           [28]
        kawa 和 HEC-1-A 这两种 EC 细胞系中 PDCD4 蛋白表达               SFRP4 基因敲除可抑制原代培养的子宫肌层和平滑肌
                                                                                                  [42]
                                                                               [41]
        的影响时发现，用10 µmol/L黄体酮处理6 h后，Ishikawa                 瘤细胞的增殖和凋亡 。另外，Ishikawa 等 手术切除
        ·1278 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 10                                 中国药房    2021年第32卷第10期
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