Page 135 - 《中国药房》2021年8期
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分离出来的大部分真菌为白色念珠菌，没有发现布拉氏 进腹泻患者肠道菌群的恢复 。小鼠和细胞模型研究表
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酵母菌 。布拉氏酵母菌的体积较大，细胞直径约 10 明，其对致病微生物（艰难梭菌、霍乱弧菌、沙门氏菌、志
μm，为普通细菌的10倍左右，能借助体积优势在肠道内 贺氏菌、大肠埃希菌、轮状病毒等）具有抑制作用，其作
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对细菌构成空间屏障，干扰细菌的生长繁殖 。 用主要是通过竞争和产生抗菌物质抑制病原菌增殖、分
布拉氏酵母菌还具有良好的稳定性，不仅耐热，也 泌特异性蛋白酶拮抗细菌毒素、调节修饰病原菌相关信
耐高温，最适宜生长温度与人体温度相当（37 ℃左右）。 号通路等来实现的 [8，14，26，33] 。
研究发现，当孵育温度达 52 ℃并维持 1 h 后，其在培养 布拉氏酵母菌属于兼性厌氧菌，可通过有氧呼吸作
液中仍能保持65％的活力；在28～37 ℃的温度范围内， 用消耗肠道内氧气而形成厌氧环境，抑制需氧致病菌的
随温度升高，布拉氏酵母菌生长越旺盛，而普通益生菌 生长，促进乳酸杆菌、双歧杆菌等厌氧益生菌的繁殖；其
则生长缓慢或不再生长 。可见，高度的热稳定性可能 对营养物质的消耗也可导致致病菌的营养受限 [34－35] 。
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是其作为益生菌有效治疗发热性腹泻的原因。布拉氏 布拉氏酵母菌在肠道生长过程中产生的有机酸、细菌
酵母菌不仅具有热稳定性，而且能耐受胃酸、胃蛋白酶、 素、过氧化氢、双乙酰或胺等化合物具有抗菌活性，对病
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胰蛋白酶和胆盐等消化酶的降解 [9，14 － 15，23，29] 。Hossain 原菌的增殖具有抑制作用 [22，35] 。Ener等 的临床研究显
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等 研究发现，80％的布拉氏酵母菌通过胃液后仍可成 示，布拉氏酵母菌能将成人和儿童 AAD 的持续时间和
功存活，同时还表现出了良好的疏水亲和力；此外随时 住院时间缩短至少1天，这可能与布拉氏酵母菌显著增
间延长，其快速自聚集率在2 h和24 h时分别为54.76％ 加结肠短链有机酸的分泌相关。Offei等 发现，布拉氏
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和 97.35％，这使得布拉氏酵母菌能在肠道内迅速繁殖 酵母菌产生的高浓度乙酸对大肠埃希菌有显著的抑制
并重新分布。布拉氏酵母菌表现出的高度稳定性是其 作用，而乙酸可降低肠道pH值，可增强短链有机酸的抗
顺利通过上消化道、在肠道存活并保持活力的重要 菌活性，因此高浓度乙酸和低 pH 值的协同作用增强了
原因。 布拉氏酵母菌抑制病原菌增殖的能力。
2 布拉氏酵母菌的药动学特征 布拉氏酵母菌可分泌分子量为 54、120 kDa 的特异
益生菌的治疗作用效力取决于其在通过人体胃肠 性蛋白酶拮抗细菌毒素 [22，28，37] 。动物研究证实，分子量
道的过程中能否存活并保持其功能和活力，以及对肠道 为54 kDa的丝氨酸蛋白酶能通过水解作用降解肠毒素，
微生物群的有利影响 [30－31] 。胃肠道环境的动态模拟研 并通过阻断艰难梭菌毒素 A 和 B 与小肠隐窝特异性受
究结果显示，布拉氏酵母菌对胃和小肠环境具有良好的 体的结合而抑制艰难梭菌毒素 A 和 B 的活性 ；分子量
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适应性，但不能在结肠中持续定植 。Edwards等 的研 为 120 kDa 的蛋白酶虽然没有蛋白降解作用，但可以特
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究证实，小鼠灌胃布拉氏酵母菌菌液1 h后，可在小鼠盲 异性对抗霍乱弧菌毒素 A 诱导的小肠上皮细胞内腺苷
肠和结肠组织中检测到大量活的布拉氏酵母菌；到 3 h 酸环化酶活性增高所致的水和电解质过度分泌 。
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时，小鼠胃和小肠组织中几乎没有布拉氏酵母菌残留， Buts 等 报道了布拉氏酵母菌释放的一种分子量为 63
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且已有部分菌株随粪便排出体外。一项在健康志愿者 kDa的蛋白磷脂酶，该蛋白磷脂酶可诱导大肠埃希菌
中开展的临床研究显示，健康志愿者口服布拉氏酵母菌 055 ∶ B5 释放的脂多糖发生脱磷脂反应，导致具有致病
制剂后没有发现其在体内发生吸收和移位，单剂量给药 作用的大肠杆菌内毒素失活。
可在肠道中迅速消除；每天给药 2 次，持续 3 天后，该菌 还有研究称，布拉氏酵母菌能在肠腔中释放一种分
可在结肠达到稳态浓度，并在3～5天后从肠道中完全清 子量较小的耐热性水溶性抗炎因子，该因子能抑制艰难
除 。Blehaut 等 的研究显示，8 例健康志愿者口服布 梭菌相关作用信号途径的激活，其可能的机制是布拉氏
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拉氏酵母菌 5×10 CFU，qd，连续 6 天后，测得其半衰期 酵母菌可通过影响白细胞介素 8 的合成和核因子κB
为 6 h，第 3 天可在结肠组织中达到稳态浓度（2×10 7 （NF-κ B）的 核 转 位 ，抑 制 细 胞 外 调 节 蛋 白 激 酶 1/2
CFU），停止服药后第 4 天可被完全排出体外。这表明， （ERK1/2）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，进而
布拉氏酵母菌在肠道上皮的附着时间较为短暂，是以活 干扰ERK1/2、JNK、NF-κB等信号通路的激活，从而加速
菌状态一过性通过人和动物的消化道，并能迅速地从肠 艰难梭菌的凋亡 [28，39－41] 。
道中被清除。 3.2 对肠黏膜的直接作用
3 布拉氏酵母菌的作用机制 布拉氏酵母菌对肠黏膜的直接作用包括对肠上皮
布拉氏酵母菌的作用机制目前尚不完全清楚，体内 细胞的重建作用、营养作用、抑制肠道液体分泌作用和
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及体外研究发现，在儿童感染性疾病状态下，布拉氏酵 免疫调节作用 。
母菌对肠道病原菌的抑制作用和对肠黏膜的直接作用 3.2.1 对肠上皮细胞的重建作用 肠道致病菌可以通
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可能是其主要作用靶点和潜在作用机制 。 过肌球蛋白轻链激酶（MLCK）介导的肌球蛋白轻链
3.1 对肠道致病菌的抑制作用 （MLC）磷酸化来破坏肠上皮细胞间的紧密连接，而布拉
研究表明，口服布拉氏酵母菌对健康受试者的肠道 氏酵母菌能与肠道黏膜的上皮细胞结合，抑制产毒性大
微生物群没有影响，但能通过拮抗肠道致病微生物而促 肠埃希菌释放 MLCK，从而阻止其介导的 MLC 磷酸化
中国药房 2021年第32卷第8期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 8 ·1021 ·
