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所造成的紧密连接断裂，促进受损上皮细胞的重建并保                            补液盐）和 B2 组（口服补液盐）。结果，第一阶段中，排
        持肠上皮黏液层的完整性           [28，42－43] 。                  除失访病例后，A 组患儿的腹泻发生率（11/139，7.9％）
        3.2.2  营养作用      肠道致病菌可破坏未成熟的肠上皮                    显著低于 B 组（42/144，29.2％）；第二阶段中，B1 组腹泻
        细胞并抑制肠上皮细胞产生双糖酶进而引起渗透性腹                             患儿 5 天后的治愈率（91.3％）显著高于 B2 组（21.1％），
        泻，布拉氏酵母菌可分泌精胺、亚精胺等多胺类物质，这                           差异均有统计学意义（P＜0.05）。上述研究均表明，布
        些物质被肠道吸收后能促进小肠上皮细胞蛋白质的合                             拉氏酵母菌不仅可降低儿童 AAD 的发生风险，而且可
        成和蛋白酶的表达并加快 DNA 的复制，进而促进肠上                          显著提高AAD的治愈率。
        皮细胞的成熟和转化，并促进双糖酶、氨肽酶的产生，发                           5 布拉氏酵母菌防治儿童AAD的安全性
        挥对肠黏膜的营养作用 。                                            益生菌制剂应用于临床往往存在耐药基因转移、微
                            [42]
        3.2.3  抑制肠道液体分泌作用            肠道液体的分泌是由              生物从肠道转移至其他组织、肠道内滞留和不良反应发
                      2+
          －
        Cl 介导的。Ca 通道、血管活性肠肽、前列腺素 E2受体                       生等潜在风险 。由前文中布拉氏酵母菌独特的生物
                                                                         [23]
        等均可驱动 Cl 在肠黏膜上分泌，导致肠道液体分泌增                          学特性可知，前三项潜在风险相对较低，即不同于细菌
                     －
                                                      [8]
        加，因此这些通道及受体也是 AAD 的潜在治疗靶点 。                         性益生菌，布拉氏酵母菌目前尚未出现抗细菌药物或抗
        研究发现，布拉氏酵母菌可通过抑制由Ca 通道、血管活                          真菌药物耐药基因转移          [26－27] ；在健康志愿者中开展的药
                                            2+
                                      －
        性肠肽、前列腺素 E2受体等介导 Cl 的分泌而发挥抑制                        动学研究也表明，布拉氏酵母菌在服用3～5天后即可被
                          [8]
        肠道液体分泌的作用 。                                         完全清除，未见持续定植          [21，27] 。
        3.2.4  免疫调节作用        研究还发现，布拉氏酵母菌的细                     不良反应发生方面，在90个随机对照试验中均未见
        胞壁含有一种葡聚糖，能够刺激肠黏膜分泌免疫球蛋                             关于布拉氏酵母菌致严重不良反应的报道，只有少数患
                                             [38]
        白，增强肠黏膜的免疫屏障功能 。Buts等 研究发现，                         儿发生了轻度到中度不良反应，包括过荨麻疹、顽固性
                                    [28]
        小鼠口服布拉氏酵母菌0.5 mg/g，tid，可使其胃肠隐窝处                     便秘、口干等，在危重、免疫力低下以及中央静脉置管的
        分泌型球蛋白A（SIgA）的含量提高80％，回肠处和绒毛                        患儿中可能有真菌感染风险，部分患儿血培养布拉氏酵
                                                                                      [47]
        膜处的 SIgA 含量分别提高 75％和 69％，而且隐窝处多                     母菌呈阳性     [23，26] 。Romanio 等 报道了 1 例患有唐氏综
        聚免疫球蛋白受体的含量提高63％。此外，布拉氏酵母                           合征并伴严重营养不良的患儿，因长期反复使用广谱抗
        菌与肠上皮细胞、树突状单核细胞、巨噬细胞和/或淋巴                           生素治疗后导致慢性腹泻和喂养不耐受，使用布拉氏酵
        细胞的相互作用所产生的代谢物可以刺激免疫细胞，发                            母菌治疗4天后继发真菌血症伴严重感染性休克，但经
        挥调节肠道免疫功能的作用            [8，14，23，35] 。              抗真菌治疗后，血培养转阴性，后期没有出现进一步的
        4 布拉氏酵母菌防治儿童AAD的有效性                                 临床并发症。Hwang等 报道了1例布拉氏酵母菌引起
                                                                                [48]
                                                                                                      [45]
            Wan 等 对 10 家大型教学医院和儿童医院进行了                      的罕见的儿童胃肠道过敏反应。在 Szajewska 等 纳入
                  [44]
        多中心随机对照试验以评价布拉氏酵母菌预防儿童                              的 21 个随机对照试验（n＝4 780）的荟萃分析以及 Wan
                                                              [44]
        AAD的有效性。该研究涉及408例年龄为1个月～3岁                          等 纳入的 10 个多中心临床随机对照试验的研究中均
        的非肠道感染但需使用抗生素治疗的住院患儿，对照组                            未发现明显不良事件，提示布拉氏酵母菌防治儿童AAD
        患儿（195 例）给予抗生素及其他常规治疗，预防组患儿                         具有较高的安全性。
        （213 例）在对照组的基础上单日加用布拉氏酵母菌 250                       6 结语
        mg。结果显示，在使用抗生素期间，预防组患儿AAD的                              布拉氏酵母菌基于其独特的生物学特性，在临床防
        发生率为 10.3％（22 例），显著低于对照组的 29.2％（57                  治儿童 AAD 中占据显著优势。药动学研究表明，该菌
        例，P＜0.05）；且停用抗生素后14天内，预防组新发腹泻                       可以顺利到达肠道，可保持益生菌活性且不在肠道中持
        的病例占比（2.3％，5/213）仍显著低于对照组（16.4％，                    续定植，保障了临床治疗的有效性和安全性；其作用机
        32/195，P＜0.05）。最近一项关于布拉氏酵母菌预防成                      制虽不完全清楚，但对肠道病原微生物的抑制作用及对
        人及儿童AAD有效性的荟萃分析纳入了21项随机对照                           肠黏膜的直接作用被认为是潜在机制，然而目前已知机
                             [45]
        试验，共计4 780例患者 。该研究结果显示，与安慰剂                         制背后的遗传基础尚未完全明确。众多国内外研究表
        相比，使用布拉氏酵母菌的患者发生 AAD 的风险从                           明，布拉氏酵母菌预防及治疗儿童AAD有效且安全，为
        18.7％降低到了 8.5％；亚组分析结果表明，在儿童亚组                       儿童 AAD 的临床治疗提供了新的思路。但是，国内外
        中，服用布拉氏酵母菌的患儿发生AAD的风险为8.8％，                         现有相关共识及指南均缺乏对儿童预防性使用布拉氏
        显 著 低 于 未 使 用 布 拉 氏 酵 母 菌 患 儿 的 20.9％（P＜            酵母菌用药剂量的推荐，儿科临床使用布拉氏酵母菌的
                     [46]
        0.05）。Shan等 对333例下呼吸道感染、需要静脉注射                      用药方案目前以药品说明书推荐方案为准，即3岁以上
        抗生素的患儿开展了一项开放性随机对照试验，在第一                            儿童每次250 mg，bid；3岁以下儿童每次250 mg，qd。但
        阶段，患儿随机分为 A 组（167 例）和 B 组（166 例），A 组                儿童有其独特的生理特点，在年龄、体质量、体表面积、
        患儿加用布拉氏酵母菌并随访2周；第二阶段，将B组发                           肠道菌群分布、代谢能力等方面表现出较大的个体差异
        生了 AAD 的患儿随机分为 B1 组（布拉氏酵母菌+口服                       性，对药物的吸收、分布、代谢和排泄能力不同，而且不


        ·1022 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 8                                   中国药房    2021年第32卷第8期
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