Page 135 - 《中国药房》2021年5期
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用达格列净（10 mg/d）或安慰剂的疗效及安全性差                         2 心血管获益的作用机制
          [20]
        异 。该研究共纳入4 744例射血分数降低的心衰患者                         2.1 二甲双胍
       （其中 45％为糖尿病患者），中位随访时间为 18.2 个月。                         二甲双胍可通过减少心血管疾病的风险因素（包括
        结果显示，对于射血分数降低的心衰患者，应用达格列                           肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等）而起到心血管保护作
        净可以显著降低其主要复合终点事件的发生率，可使心                           用 。其可能通过改善血脂谱、增加胰岛素的敏感性、
                                                             [28]
        血管死亡和心衰恶化复合风险降低26％、心血管死亡风                          改善血管内皮细胞功能、增加血流量、减少一氧化氮
        险降低 18％、心衰恶化风险降低 30％、全因死亡风险降                       （NO）形成、降低动脉粥样硬化斑块中活化巨噬细胞对
                                                                                                [29]
        低17％。该研究提示，无论糖尿病患者还是非糖尿病患                          脂质的摄取，从而达到抗动脉粥样硬化作用 。
        者，达格列净均能显著降低其心血管死亡或心衰恶化风                           2.2 GLP-1 RA
        险，因而达格列净的适用人群可扩展到非糖尿病患者。                               大量研究已证实，与人 GLP-1 高度同源的 GLP-1
            虽然以上SGLT2I的研究结果均证实了其心血管获                       RA类药物（利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽）具有确凿的
        益作用，但不同药物之间仍然显示出了差异，详见表 2。                         心血管保护作用，可通过多途径、多机制抑制动脉粥样
        在这些药物中，达格列净仅能降低次要终点，即心衰住                           硬化斑块的形成和进展，包括减少低密度脂蛋白胆固
        院或心衰住院和心血管死亡复合终点风险，不能降低主                           醇、改善内皮功能等        [30－32] 。
        要终点 MACE 发生风险。恩格列净和卡格列净取得了                         2.2.1  保护血管内皮        血管内皮损伤是各种原因造成
        更好的研究结果，二者均可降低 MACE 发生风险。其                         的动脉粥样硬化的起始环节，GLP-1 RA 可通过降低微
        中，恩格列净的研究结论更为突出——不仅可降低                             血管通透性、改善血管舒张功能来减轻炎性因子对血管
        MACE 风险，还能降低全因死亡风险，并且各种风险降                         内皮的损伤 。
                                                                     [33]
        低的幅度均高于或等于另外2种药物，尤其是可降低心                           2.2.2  降低血压和血脂         GLP-1 RA可通过增加血管舒
        血管死亡发生率达38％，效果显著。而卡格列净虽然可                          张、抑制平滑肌增生、抑制血小板聚集，从而降低收缩
        以降低MACE风险，但在降低复合终点风险及全因死亡                          压 [34－35] 。同时，GLP-1 RA还可以降低总胆固醇、低密度
        风险方面与对照组比较差异并无统计学意义。这可能                            脂蛋白胆固醇、三酰甘油等水平               [33，36－37] ，从而减少动脉
        与各研究入组患者基线水平不同有关：EMPA-REG                          粥样硬化斑块的形成。此外，GLP-1 RA 还可以抑制脂
        OUTCOME 研究入选人群中有 99％合并心血管疾病，                       肪干细胞的增殖，促进脂肪分解 。
                                                                                      [33]
        CANVAS Program 研究和 DECLARE-TIMI 58 研究入选            2.3  SGLT2I
        人群中仅有 65.6％和 40.6％合并心血管疾病，其余入选                         SGLT2I 可通过多种作用机制综合产生心血管效
        人群为合并有心血管危险因素 。3 种 SGLT2I 研究虽                      应，最重要的机制体现在降血压、渗透性利尿和降低容
                                   [27]
        然选择人群不一样，但得到的结果却有相似之处，尤其                           量负荷等血流动力学方面；另外，该类药物还可通过降
        在心衰方面的疗效显著。3 种 SGLT2I 均可以降低患者                      低血糖和体质量、减少内脏脂肪和尿酸等改善代谢异
        心衰住院率，甚至在DAPA-HF研究中，达格列净心衰获                        常 。
                                                             [22]
        益人群拓展到了非糖尿病患者（研究纳入非糖尿病患者                           2.3.1  降低血压      SGLT2I 的降压机制可能与其渗透性
                                                                                [22]
        人数达 55％）。因此，对于 T2DM 合并射血分数降低的                      利尿及血管效应等有关 。其利尿作用可降低收缩压，
        心衰患者，SGLT2I应作为首选治疗药物。                              但不会导致低血压，因而尤其适用于糖尿病伴有高血压
                                          表2   不同SGLT2I代表性研究比较
        项目                     EMPA-REG OUTCOME研究 [15－16]  CANVAS Program研究 [17]  CREDENCE研究 [18]  DECLARE-TIMI 58研究 [19]  DAPA-HF研究 [20]
        试验药物                   恩格列净            卡格列净            卡格列净（肾脏结局）     达格列净           达格列净（心衰结局）
        首次上市国家/地区              美国              美国              美国             欧盟             欧盟
        是否在中国上市                是               是               是              是              是
        发表年份                   2015            2017            2019           2018           2019
        样本量，例                  7 020           10 142          4 401          17 160         4 744
        中位随访时间，年               3.1             3.6             2.6            4.2            1.52
        纳入人群种族                 白种人、黄种人、黑种人、其他  白种人、黄种人、黑种人、其他  白种人、黄种人、黑种人、其他  白种人、黄种人、黑种人、其他  白种人、黄种人、黑种人、其他
        有无中国人群                 有               有               有              有              有
        研究人群中合并心血管疾病比例，％       99              65.6            0              40.6           0
        降低MACE事件发生率，％          14              14              20             —              —
        降低心血管死亡发生率，％           38              —               —              —              18
        降低全因死亡发生率，％            32              —               —              —              17
        降低心衰住院发生率，％            35              33              —              27             30（心衰恶化风险）
        降低心衰住院和心血管死亡复合终点发生率，％  35              22              31             17             26
           注：MACE包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中；“—”表示结果为阴性，未显示能降低相应事件的发生率


        中国药房    2021年第32卷第5期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 5  ·637 ·
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