Page 58 - 《中国药房》2020年22期
P. 58

高，可见PAH可能与肿瘤拥有相同的治疗靶点。                                   management of pulmonary arterial hypertension in the
            Hippo/YAP信号通路在哺乳动物中具有高度保守的                           contemporary era：a review[J]. JAMA Cardiol，2016，1
        特性，且主要负责调控器官大小、发育和干细胞增殖。                                （9）：1056-1065.
        Hippo 信号通路由 MST1/2（Mammalian sterile20-like ki-     [ 5 ]  PURI A，MCGOON M，KUSHWAHA S. Pulmonary arte-
                                                                 rial hypertension：current therapeutic strategies[J]. Nat
        nase1 and 2）和 LATS1/2（Largetumorsuppressor 1 and 2）
                                                                 Clin Pract Cardiovasc Med，2007，4（6）：319-329.
        两个激酶组成，MST1/2 磷酸化 LATS1/2 并激活 LATS1/
                                                            [ 6 ]  LATUS H，DELHAAS T，SCHRANZ D，et al. Treatment
        2，激活后的LATS1/2磷酸化YAP并促进YAP降解，从而
                                                                 of pulmonary arterial hypertension in children[J]. Nat Rev
        抑制YAP的转录活性；YAP的主要功能是作为共转录因
                                                                 Cardiol，2015，12（4）：244-254.
        子在细胞核中激活促进细胞增殖、迁移等功能的细胞生
                                                            [ 7 ]  LAU E，HUMBERT M，CELERMAJER D. Early detec-
        长正向调控基因。Hippo 通路是肿瘤抑制通路，而 YAP                            tion of pulmonary arterial hypertension[J]. Nat Rev Car-
        是癌基因，YAP 的活性在多种肿瘤细胞中被激活，是肿                               diol，2015，12（3）：143-155.
        瘤治疗的重要靶点         [12-14] 。已有研究表明，在肿瘤发生和             [ 8 ]  SCHERMULY R，GHOFRANI H，WIKINS M，et al.
        进展过程中，Hippo/YAP 信号通路异常激活可增强肿瘤                            Mechanisms of disease：pulmonary arterial hyperten-
        细胞的增殖、迁移能力以及细胞的干性                 [15-16] 。肺动脉重          sion[J]. Nat Rev Cardiol，2011，8（8）：443-455.
        建和肿瘤发生进展的过程非常相似，均由细胞增殖和迁                            [ 9 ]  MONTANI D，GUNTHER S，DORFMULLER P，et al.
        移能力异常升高引起，且肺动脉重建过程与器官大小的                                 Pulmonary arterial hypertension[J]. Orphanet J Rare Dis，
        再调控非常类似，因此Hippo/YAP信号通路可能与PAH                            2013. DOI：10.1186/1750-1172-8-97.
                                                            [10]  DIEFFENBACH P，HAEGER C，CORONATA A，et al.
        病理过程中 PASMCs 增殖和迁移能力的异常升高密切
                                                                 Arterial stiffness induces remodeling phenotypes in pul-
        相关。CTGF 和 AREG 是 YAP 的主要下游靶因子，CT-
                                                                 monary artery smooth muscle cells via YAP/TAZ-mediat-
        GF和AREG的表达与Hippo/YAP通路的活性成正比，在
                                                                 ed repression of cyclooxygenase-2[J]. Am J Physiol Lung
        肿瘤组织中，检测 CTGF 和 AREG 可衡量 Hippo/YAP 通
                                                                 Cell Mol Physiol，2017，313（3）：L628-L647.
        路的激活程度，从而反映肿瘤的恶性程度；同理，可预期
                                                            [11]  ZUO X，WANG Q，CAO Q，et al. Nicorandil prevents
        CTGF和AREG的检测可预测肺动脉重建的程度并衡量                               right ventricular remodeling by inhibiting apoptosis and
        肺动脉硬化和肺动脉高压的程度。基于此，本研究通过                                 lowering pressure overload in rats with pulmonary arterial
        检测 CTGF 和 AREG 的 mRNA 水平和蛋白水平尝试鉴                         hypertension[J]. PLoS One，2012. DOI：10.1371/journal.
        定 Hippo/YAP 通路的活性，结果显示，尼可地尔可显著                           pone.0044485.
        抑 制 PASMCs 的 增 殖 和 迁 移 ，下 调 细 胞 中 CTGF 和            [12]  NISHIO M，GOTO H，SUZUKI M，et al. The hippo sig-
        AREG 蛋白及 mRNA 的表达，且成浓度依赖性，表明尼                            naling pathway：a candidate new drug target for malignant
        可地尔具有抑制 AS 模型 PASMCs 细胞 Hippo/YAP 通路                     tumors[J]. Innovative Medicine：Basic Research and De-
        的活性。                                                     velopment，2015. DOI：10.1007/978-4-431-55651-0_7.
            综上所述，尼可地尔可抑制PASMCs的增殖、迁移，                       [13]  BOOPATHY G，HONG W. Role of hippo pathway-YAP/
                                                                 TAZ signaling in angiogenesis[J]. Front Cell Dev Biol，
        其作用可能与抑制 Hippo/YAP 通路有关。本研究为建
                                                                 2019. DOI：10.3389/fcell.2019.00049.
        立PAH的新治疗策略提供了理论基础。
                                                            [14]  WHITE S，MURAKAMI S，YI C. The complex entangle-
        参考文献
                                                                 ment of Hippo-YAP/TAZ signaling in tumor immunity[J].
        [ 1 ]  THENAPPAN T，ORMISTON M，RYAN J，et al. Pulmo-
                                                                 Oncogene，2019，38（16）：2899-2909.
             nary arterial hypertension：pathogenesis and clinical man-  [15]  VARELAS X. The hippo pathway effectors TAZ and YAP
             agement[J]. BMJ，2018. DOI：10.1136/bmj.j5492.        in development，homeostasis and disease[J]. Develop-
        [ 2 ]  LAI YC，POTOKA K，CHAMPION H，et al. Pulmonary       ment，2014，141（8）：1614-1626.
             arterial hypertension：the clinical syndrome[J]. Circ Res，  [16]  MOYA I，HALDER G. Hippo-YAP/TAZ signalling in or-
             2014，115（1）：115-130.                                gan regeneration and regenerative medicine[J]. Nat Rev
        [ 3 ]  MCLAUGHLIN V，MCGOON M. Pulmonary arterial hy-     Mol Cell Biol，2019，20（4）：211-226.
             pertension[J]. Circulation，2006，114（13）：1417-1431.          （收稿日期：2020-08-06  修回日期：2020-09-27）
        [ 4 ]  MARON B，GALIE N. Diagnosis，treatment，and clinical                                 （编辑：邹丽娟）






        ·2740 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 22                                 中国药房    2020年第31卷第22期
   53   54   55   56   57   58   59   60   61   62   63