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4 讨论                                                星形胶质细胞增生而减轻促炎性细胞因子的产生，从而
            AD是一种好发于老年人群且不可逆转的中枢神经                          抑制Tau蛋白过度磷酸化而缓解AD的病症                 [7，16] 。本研究
        系统退行性疾病，其治疗手段非常有限。本课题组前期                            结果显示，模型组小鼠脑组织中 PP2B mRNA 及其蛋白
        研究发现，TSG通过抑制Aβ前体蛋白和早老素1基因的                          的相对表达量较正常对照组均显著降低，这提示 AD 模
        表达对APP/PS1双转基因AD模型小鼠具有良好的改善                         型小鼠的发病可能与PP2B蛋白表达的增强有关。给药
            [4]
        作用 ，提示TSG在AD的防治方面有重要的研究价值。                          后，TSG 各剂量组小鼠脑组织中 PP2B mRNA 及其蛋白
            3×Tg-AD小鼠同其他单转（双转）基因AD模型类别                      的相对表达量均较模型组不同程度地升高，这提示TSG
        相比能更好地模拟 AD 神经元纤维缠结（过度磷酸化的                          对 AD 模 型 小 鼠 的 改 善 作 用 可 能 是 通 过 增 加 PP2B
                                   [11]
        Tau蛋白聚集）病理结构的特点 ，因此本课题组选择3×                         mRNA的转录及其蛋白的表达来实现的。
        Tg-AD小鼠为研究对象开展实验。另外，同为中药来源                              综上，TSG可能是通过下调3×Tg-AD小鼠蛋白激酶
        的石杉碱甲早在 1994 年就被中国批准用于临床治疗                          JNK 的 mRNA 转录及蛋白表达和上调磷酸酶 PP2B 的
        AD，其能显著改善 AD 患者的认知能力，对脑神经元有                         mRNA转录及蛋白表达，修复小鼠脑受损皮层和海马神
        明确的保护作用 ，因此本研究选择石杉碱甲作为阳性                            经元，进而改善其认知功能障碍。然而，本研究还存有
                       [12]
        对照药。                                                一定不足之处，如每组的研究小鼠数量有限、只选用了
            在生理状态下，Tau 蛋白的重要功能是协助微管蛋                        单一时间点进行考察等。在后续研究中，本课题组将进
        白组装形成微管和维持微管的稳定；而在 AD 状态下，                          一步对此进行完善。
        Tau 蛋白可以通过异常构象增加自我聚集的倾向，从而                          参考文献
        导致健康细胞模板错误折叠，最终形成惰性不溶神经原                            [ 1 ]  刘肇瑞，黄悦勤，陈红光.中国≥55岁人群归因于痴呆的
        纤维，阻碍神经元的传输系统             [9，13] 。本研究结果发现，3×             精神残疾描述性流行病学研究[J].中国心理卫生杂志，
        Tg-AD 小鼠表现出明显的空间认知障碍，而给予 TSG                             2016，30（9）：683-688.
        低、中、高剂量处理2个月后，模型小鼠的空间学习记忆                           [ 2 ]  周源源.阿尔茨海默病的流行病学、发病危险因素、治疗
        障碍明显改善，且呈一定剂量依赖性趋势。为验证TSG                                及早期筛查研究进展[J].内科，2019，14（6）：690-692.
                                                            [ 3 ]  O’BRIEN JT，HOLMES C，JONES M，et al. Clinical
        是否具有修复受损神经元的功能，本课题组进行了尼氏
                                                                 practice with anti-dementia drugs：a revised（third）con-
        染色实验，结果发现，不同剂量 TSG 给药 60 d 后，能使
                                                                 sensus statement from the british association for psycho-
        AD 模型小鼠脑皮层和海马部位尼氏小体数量增多、着
                                                                 pharmacology[J]. Psychopharmacol，2017，31（2）：147-
        色加深。以上实验结果表明，TSG 具有改善 AD 模型小
                                                                 168.
        鼠学习记忆能力、修复其受损神经元的作用。                                [ 4 ]  杨晓颖，刘宁，黄岑汉，等.二苯乙烯苷对APP/PS1双转基
            JNK 是参与 Tau 蛋白过度磷酸化的一个重要激                            因小鼠 APP、PS1 基因表达的影响[J].中国老年学杂志，
        酶 [14-15] 。JNK信号通路的激活可增加海马神经炎症、Tau                       2016，36（7）：1573-1575.
        蛋白过度磷酸化、神经毒性和神经元退化死亡，进一步                            [ 5 ]  黄蕊，杨翠翠，李林，等.二苯乙烯苷对APP/PS1小鼠老年
        导致认知功能障碍         [6，15] 。减少JNK信号通路的活化被认                  斑形成和炎症反应的影响[J].中国康复理论与实践，
        为是解决病理性 Tau 蛋白导致 AD 的一个重要靶标 。                            2018，24（1）：2-10.
                                                     [14]
        本研究结果显示，模型组小鼠脑组织中JNK mRNA及其                         [ 6 ]  KAMETANI F，HASEGAWA M. Reconsideration of amy-
        蛋白的相对表达量均较正常对照组显著升高，这提示                                  loid hypothesis and tau hypothesis in Alzheimer’s dis-
        AD模型小鼠的发病可能与JNK蛋白表达增强有关。给                                ease[J]. Front Neurosci，2018. DOI：10.3389/fnins.2018.
        药后，不同剂量 TSG 组小鼠脑组织中 JNK mRNA 及其                          00025.
        蛋白的相对表达量均较模型组不同程度地降低，特别以                            [ 7 ]  VOGELS T，LEUZY A，CICOGNOLA C，et al. Propaga-
                                                                 tion of tau pathology：integrating insights from postmor-
        高剂量 TSG 的作用最为明显。这提示 TSG 对 AD 模型
                                                                 tem and in vivo studies[J]. Biol Psychiatry，2020，87（9）：
        小鼠的改善作用可能是通过抑制 JNK mRNA 的转录及
                                                                 808-818.
        其蛋白的表达来实现的。
                                                            [ 8 ]  PICKETT EK，ROSE J，MCCRORY C，et al. Region-spe-
            PP2B是唯一受钙和钙调素调节的一种丝氨酸/苏氨
                                                                 cific depletion of synaptic mitochondria in the brains of
        酸蛋白质磷酸酶，广泛分布于机体各个组织。在细胞信                                 patients with Alzheimer’s disease[J]. Acta Neuropathol，
        号传递的过程中，PP2B 通过对靶蛋白脱磷酸化而实现                               2018，136（5）：747-757.
        其对生理活动的调节，故被认定为是保护 AD 的一个重                          [ 9 ]  LI HQ，IP SP，YUAN QJ，et al. Isorhynchophylline ame-
        要磷酸酶 。PP2B 通过抑制星形胶质细胞中活化 T 细                             liorates cognitive impairment via modulating amyloid pa-
                 [7]
        胞核因子（NFAT）和核因子κB（NF-κB）的活化以及抑制                           thology，tau hyperphosphorylation and neuroinflamma-


        ·2344 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 19                                 中国药房    2020年第31卷第19期
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