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单抗的主要结合位点是PD-1的“N环”结构，结合面积约                         给药400 mg，每6周1次，详见表1。
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        为1 487 Å ，Kd为1.45 nmol/L [24]  ；帕博利珠单抗结合的主          3.4 抗PD-1/PD-L1单抗药物的免疫原性
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        要部位是C′D环结构，结合面积约为2 126 Å ，结合面积                          单克隆抗体本身也可以被免疫系统当作是一种抗
        越大，Kd 值最小，为 27 pmol/L，是目前亲和力最强的                     原，具有免疫原性，免疫系统有可能会产生ADA。PD-1/
                         [25]
        PD-1/PD-L1抑制剂 ；西米普利单抗的结合部位及结合                       PD-L1抑制剂均为人源化或完全人单克隆抗体，具有一
                                         [28]
        面积未见报道，其 Kd值为 6.11 nmol/L ；特瑞普利单抗                   定的免疫原性。免疫原性产生的主要原因是内源性抗
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        主要与FG环结合，结合面积约为2 011 Å ，Kd值为0.324                   体中不存在的新结构、微小的破坏性氨基酸突变和氧化
              [29]
        nmol/L ；信迪利单抗主要与 FG 环结合，结合面积                        或化学修饰；给药剂量、给药频次、给药途径、制剂工艺
                                 [30]
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        为 322 Å ，Kd 为 0.25 nmol/L ；卡瑞利珠单抗主要与                和患者基本情况也是产生免疫原性的原因。抗 PD-1/
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        CC′环和 FG 环结合，结合面积为 2 520 Å ，Kd值为 3.31               PD-L1单抗药物免疫原性可表现为给药后出现ADA，进
        nmol/L 。阿特朱单抗通过来自重链的 3 个 CDR 环和                     而可能影响药物的清除率，降低药效并增加不良反应的
              [31]
        来自轻链的 1 个 CDR 环结合PD-L1的前β-折叠，即主要                    发生。不同抗 PD-1/PD-L1 单抗药物 ADA 的发生率不
        通过覆盖BC、CC′、C′C″和 FG 环中的残基来主导结合，                     同。各个单抗药物在美国 FDA 或国家药品监督管理局
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        结合面积为 2 106 Å ，Kd值 400 pmol/L ；阿维鲁单抗的              （NMPA）注册申请时的临床数据中 ADA 发生率详见
                                         [32]
        结合表位区域主要由 PD-L1 的 C 链、C′链、F 链、G 链和                  表1。
        CC′环构成，结合面积为1 856 Å ，Kd值为42.1 pmol/L ；              4 抗PD-1/PD-L1单抗药物的药动学特征
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                                                     [22]
        度伐鲁单抗的结合区域是 PD-L1 上的 CC′环和 N 末端                         抗PD-1/PD-L1单抗药物为大分子药物，与小分子药
                                                  [33]
        区域，结合面积为 1 624 Å ，Kd 值为 667 pmol/L 。抗               物相比，具有不同的物理化学性质和药动学特征，其药动
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        PD-1/PD-L1单抗药物的相关信息及特点见表1。                          学特征与净电荷、等电点、FcR、糖基修饰、空间结构等因
                                                                    [45]
        3.3  抗 PD-1/PD-L1 单抗药物的人源化程度、适应证及                   素均有关 。单抗类药物净电荷变化通常与脱氨基、异构
        给药剂量                                                化或翻译后修饰导致的酸/碱性变化有关。研究显示，不

            单抗类药物按照其技术特点及人源化程度可以分                           同亚型的 IgG 单抗可耐受的 pH 阈值从小到大依次为：
                                                                                           [46]
        为4代 ：第1代鼠源抗体、第2代人鼠嵌合抗体、第3代                          IgG1＜无糖基化的 IgG1＜IgG2＜IgG4 。抗 PD-1/PD-L1
              [43]
        人源化抗体和第 4 代完全人抗体。目前上市的抗 PD-1/                       单抗药物相对分子质量大约为140～150 kDa，具有高亲
        PD-L1 单抗药物均是人源化或完全人单克隆抗体。帕                          水性，穿过细胞膜的能力差，容易在胃肠道中被降解等，
        博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单                           因此一般均需通过静脉输注给药。抗PD-1/PD-L1大多
        抗和阿特朱单抗为人源化单克隆抗体，纳武利尤单抗、                            数分布于血管和细胞间隙中，除特瑞普利单抗的稳态分
        信迪利单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗为完全人单克隆                            布容积稍微较高（约 13.3 L）外，其余药物的稳态分布容
                                                                    [47]
        抗体。抗体来源的差异将影响抗PD-1/PD-L1单抗药物                        积均较低 。抗 PD-1/PD-L1 单抗药物的半衰期及达到
        抗肿瘤活性或敏感性。各个PD-1/PD-L1抑制剂的作用                        稳态时间较长，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗半衰期
        靶点、抗体来源、抗体类型、结合区域、结合面积、亲和力                          可长达 26 d 左右，度伐鲁单抗和帕博利珠单抗的达稳
        的差异，造成目前获批上市抗 PD-1/PD-L1 单抗药物的                      态时间长达 16～18 周。单抗药物的代谢消除方式包
        适应证有所不同。例如，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗                            括非特异性消除（如蛋白水解作用）和靶点介导的消除
        的适应证较广，可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金                          （包括靶点结合、蛋白水解和内化作用）。抗 PD-1/
        淋巴瘤、尿路上皮癌等，而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗                            PD-L1 单抗药物不经过细胞色素 P450 酶和其他药物代

        目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。此                            谢酶代谢，代谢和代谢样变化包括脱酰胺、氧化、异构
                                                                                                     [47]
        外，每种单抗药物的用法用量也各有不同，有基于体质                            化、蛋白水解和糖酵解水解以及二硫键断裂等 ，因此
        量的给药方式，也有固定剂量的给药方案，这很大程度                            较少存在药物相互作用。为了更好地了解各个抗
        上取决于该类药物的特征、临床数据分析以及研发策                             PD-1/PD-L1 单抗药物的药动学特点，本文汇总了单抗
        略。对于2种剂量方案的药动学和药效学较为相似的单                            药物在美国 FDA、NMPA 注册申请时的药动学（PK）参
        抗药物，则可考虑在上市后以固定剂量替代，以更便于                            数数据，详见表 2。
                 [44]
        患者使用 。如，帕博利珠单抗在最早获批的给药剂量                            5 结语
        为 2 mg/kg，每 3 周 1 次；后经研究证实可采用固定剂量                       目前，抗 PD-1/PD-L1 单抗药物已成为肿瘤免疫治


        ·2296  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 18                                中国药房    2020年第31卷第18期
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