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·综述·

9种获批上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物的特征综述

赵秋玲 ，杨 琳，谢瑞祥（福建省肿瘤医院，福州 350014）
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中图分类号 R967；R730.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）18-2294-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.21
摘 要 目的：为临床合理使用抗程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗药物提供参考。方法：以“PD-1
抗体”“PD-L1 抗体”“单克隆抗体”“结构”“药动学”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokine-
tics”为中英文关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月1日－2019年12月31日发表的相
关文献，对目前上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点、人源化程度、适应证、用法用量、免疫原性、药动学
等内容进行总结。结果与结论：不同抗PD-1/PD-L1单抗药物在稳定性、亲和力、Fc段特征、给药剂量、适应证、免疫原性、药动学方
面各有不同。作用于靶点PD-1的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗均为人
源化或完全人免疫球蛋白G4 （IgG4 ）抗体；作用于靶点PD-L1的阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗是人源化或完全人的IgG1抗
体。纳武利尤单抗主要与PD-1的N环结构结合，帕博利珠单抗主要与PD-1的C′D环结构结合，特瑞普利单抗和信迪利单抗主要
与 PD-1 的 FG 环结合，卡瑞利珠单抗主要与 PD-1 的 C C′环和 FG 环结合，阿特朱单抗主要通过覆盖 PD-L1 的 BC、C C′、C′C″和
FG 环中的残基来主导结合，阿维鲁单抗的结合表位区域主要由PD-L1的C链、C′链、F链、G链和C C′环构成，度伐鲁单抗的结合
区域是PD-L1上的C C′环和 N 末端区域。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的适应证较广，可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金
淋巴瘤、尿路上皮癌等，而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。抗PD-1/PD-L1单抗药
物多具有较低的分布容积，大多数分布于血管和细胞间隙中，半衰期及达到稳态时间较长，代谢消除方式包括非特异性消除（如蛋
白水解作用）和靶点介导的消除（包括靶点结合、蛋白水解和内化作用）。抗PD-1/PD-L1单抗药物不经过细胞色素P450酶和其他药
物代谢酶代谢，因此较少存在药物相互作用。临床医务人员深入了解抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构及药动学特点可有助于临床
合理用药，更好地发挥抗PD-1/PD-L1单抗药物的疗效、减少不良反应。
关键词 抗PD-1/PD-L1单抗药物；PD-1抗体；PD-L1抗体；单克隆抗体；结构；药动学

2013 年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学 kinetics”等为关键词，在中国知网、维普网、万方数据、
突破之首，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领 PubMed 等中英文数据库中组合查询 2010 年 1 月 1 日－
[1]
域的研究焦点 。现有研究表明，程序性死亡受体 1 2019 年 12 月 31 日 发 表 的 相 关 文 献 。 现 对 PD-1 及
（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）信号通路可通过 PD-L1 的结构、作用机制以及目前已上市的抗 PD-1/
抑制 T 细胞活化来诱导肿瘤特异性 T 细胞凋亡，并导致 PD-L1单抗药物的特点和应用进展进行综述，以期为该
T细胞抵抗，在肿瘤、慢性炎症等病理情况下起到免疫逃
类药物的临床合理使用提供参考。
[2]
逸、免疫抑制等作用 。针对PD-1/PD-L1靶点的抑制剂
1 PD-1及PD-L1的结构
在临床应用中展现出了显著的治疗效果 [3-8] 。目前，已有
PD-1隶属免疫球蛋白超家族CD28/B7，是由288个
不少 PD-1/PD-L1 抑制剂上市，但不同的 PD-1/PD-L1 抑
氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，为免疫抑制性受体，其
制剂在抗体来源、类型、稳定性、特异性、亲和力、适应
结构由胞外结构域、疏水性跨区和胞质区组成，其中，胞
证、用法用量、免疫原性、药动学等方面均有一定差异。
为帮助临床合理选择PD-1/PD-L1抑制剂，笔者以“PD-1/ 外结构域包含一个 IgV（免疫球蛋白可变区）结构域，与
PD-L1抑制剂”“PD-1抗体”“PD-L1抗体”“单克隆抗体” 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）等其他共刺激分
[9]
“ 药 动 学 ”“PD-1/PD-L1 inhibitors”“PD-1 antibodies” 子具有 22％～33％的同源性 ，同时含有 4 个能被糖基
“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmaco- 化的位点。胞质尾部含有氨基端和羧基端两个酪氨酸
残基，分别构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和
Δ 基金项目：福建省自然科学基金科技项目（No.2016J01509）；福
建省卫生计生科研人才培养项目（No.2018-ZQN-18）北京康盟慈善基 一个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。PD-1介导抑制
金会医学科研发展基金项目（No.WS058C） 的分子基础取决于 ITSM 内的酪氨酸残基是否磷酸化，
＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：qlzhao8@163. [10]
其在免疫应答中起着重要的负向调控作用 。PD-1 的
com 主要配体为 PD-L1（又称 B7-H1），是一种由人 CD274 基
# 通信作者：主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：xllx3956@
163.com 因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-L1 含 IgV 样区、IgC（免

·2294 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 18 中国药房 2020年第31卷第18期