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疫球蛋白恒定区）样区、跨膜区和细胞质尾区，其中细胞                          利单抗（Toripalimab）、信迪利单抗（Cindilimab）和卡瑞
        质尾区与细胞内的信号转导相关；IgV 区和 IgC 区则参                      利珠单抗（Camrelizumab）；抗PD-L1单抗药物有3种，分
        与细胞间的信号转导 。                                        别为阿特朱单抗（Atezolizumab）、阿维鲁单抗（Avelum-
                          [11]
        2 PD-1/PD-L1的作用机制                                  ab）和度伐鲁单抗（Durvalumab）。抗 PD-1 单抗药物的

            PD-1 与 PD-L1 结合时，通过发生磷脂酰肌醇-3-激                 基本结构为IgG4，因为具有较短的铰链区及不稳定的二
        酶的磷酸化、蛋白激酶B的进一步激活、刺激性T细胞信                          硫键，所以具有较大的灵活性。在体内，IgG4可以与其
        号通路的活化、葡萄糖代谢以及干扰素的分泌等，导致T                          他IgG4分子进行Fab段交换，即形成“半分子交换”：两个
        细胞活化的下游信号受阻，进而有效抑制 T 细胞的转                          单特异性 IgG4分子互相交换自身的一条重链以及与这
        录，最终抑制 T 细胞的免疫功能，在免疫应答的负性调                         条重链相连的轻链，从而产生新的 IgG4分子，而这种新
                                                                                           [15]
                            [12]
        控方面发挥着重要作用 。因此，阻断PD-1/PD-L1信号                      的 IgG4分子可能因此获得双特异性 。核心铰链基序
        通路可使 T 细胞活化上调，激活内源性抗肿瘤免疫反                          228 位的丝氨酸是“半分子交换”所需的关键元素，通过
        应，从而发挥对肿瘤的治疗作用。                                    点突变将丝氨酸替换为脯氨酸（S228P 位点），可阻止
        3 目前获批上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物                         IgG4 的 Fab 段交换   [16-17] 。因此，抗 PD-1 单抗药物均经
        3.1 单克隆抗体的结构特征                                     S228P修饰   [18-19] ，以稳定链间二硫键，阻止Fab段交换，克
            大部分单克隆抗体是由免疫球蛋白G（IgG）框架构                       服因 IgG4的不稳定性所引起的疗效和毒性的不可预测
        成，抗 PD-1/PD-L1 单抗药物的基本框架也是 IgG。IgG                 性。抗PD-L1单抗药物的基本结构为IgG1，核心铰链基
        是由 2 条轻链和 2 条重链组成的四肽链糖蛋白，轻链包                       序228位的脯氨酸比较稳定，不存在上述“半分子交换”
        含氨基端可变区（VL ）和恒定区（CL ），重链包括氨基端可                     现象。
                                                               对单抗药物的 Fc 区进行改造可影响其 ADCC、
        变区（VH ）和 3 个恒定区（CH1、CH2、CH3）。人体内有 4 种
                                                           CDC、ADCP 等效应的发挥。IgG1与 Fc 受体（FcR）亲和
        不同的 IgG 亚群（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 ），其主要区别在
                                                           力较低，IgG1比IgG4能够更加高效地介导ADCC和CDC
        于 CH1 和 CH2 之间的铰链大小、链内二硫键连接位置及
        数量。IgG 不同亚群之间不仅结构不同，功能上也有区                         作用。ADCC由Fc与Fc-γ受体（FcγR）结合后引发，其结
                                                           合力明显受CH2结构域中N-聚糖的影响，例如提高唾液
        别。轻链和重链靠 CL和 CH1之间的二硫键连接，其中轻
                                                           酸化糖型可以降低 Fc 对 FcγR 的亲和力，从而减弱
        链的VL、CL及重链的VH、CH1形成Fab段；来自VH和VL结
                                                           ADCC和CDC效应 ；而降低或去除核心糖结构中的岩
                                                                            [20]
        构域的互补决定区（CDR）形成抗原结合位点；CH1 和
                                                                                   [21]
                                                           藻糖则可增强 ADCC 效应 。IgG 型单抗一般在 Fc 区
        CH2 之间是柔性铰链，该铰链将 Fab 连接到包含 CH2 和
                                                           的天冬酰胺（Asn）-297 处有一个保守的氨基糖基化位
                               [13]
        CH3域的可结晶片段（Fc区） 。Fc能够决定抗体在血清
                                                           点，阿特朱单抗通过突变位点（N297A）消除 Fc 区的
        中的半衰期，并介导免疫反应，如激活补体依赖的细胞
                                                           ADCC效应。通过对度伐鲁单抗恒定区的3个氨基酸进
        毒 作 用（CDC）、抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用
                                                           行突变，亦可去除其ADCC活性。阿维鲁单抗则保留有
       （ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）等 。
                                                     [14]
                                                           完整ADCC野生型IgG1λ型构架 。
                                                                                      [22]
        IgG的结构和功能见图1。
                                                               亲和力是影响单抗类药物疗效、临床的最佳剂量和
                                                抗原结合位点
        Fab段       VH
                          CH1                              部分毒副作用程度的因素之一，由结合区域、结合面积
                                                                                                     [23]
                                                           与抗原决定簇之间立体构型的合适度共同决定 。亲
                VL
                                               CDRs
                                                           和力可用解离常数（Kd ）表征，Kd值越小，亲和力越大。
                      CL
                                   CH2        轻链           PD-1 分子胞外段的主要结构为从氨基末端至羧基末端
                       Fc段
                                                           依次排列的“A”“B”“C”“C′”“D”“E”“F”“G”8个β折叠、
                                   CH3
                                                           连接它们的氨基酸所构成的各种“环”结构（如 BC 环、
                                         重链                C′D环、FG环等）以及从氨基末端至“A”的结构（称为N
                     图1 IgG的结构和功能                          环） [24-25] ；PD-L1分子胞外段的主要结构为从氨基末端至
        3.2  抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点                    羧基末端依次排列的“A”“B”“C”“C′”“C″”“D”“E”“F”
            目前，经美国FDA批准上市的抗PD-1单抗药物有6                     “G”9个β折叠、连接它们的氨基酸所构成的各种“环”结
        种，分别为纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗                      构（如BC环、C C′环、C′C″环、FG环等）以及从氨基末端
       （Pembrolizumab）、西米普利单抗（Cemiplimab）、特瑞普              至“A”的结构（称为 N 末端区域）           [26-27] 。例如，纳武利尤

        中国药房    2020年第31卷第18期                                            China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 18  ·2295  ·
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