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黄素均可通过抑制iNOS的表达从而减少NO的产生，以                          处的表面所形成的小块，其形成的根本因素是血液凝固
        发挥抗炎活性，提示土大黄苷可通过其代谢产物丹叶大                            和血小板黏附聚集，目前的抗血栓药物也主要以抗凝血
        黄素更好地发挥抑制炎症介质分泌作用。                                  药和抗血小板药为主 。
                                                                              [24]
        1.3 抗氧化作用及机制                                            Park EK 等 向人离体血液中分别加入氯化钙、凝
                                                                         [25]
                     [18]
            Yong Y等 通过氧自由基吸收能力试验发现，土大                       血激素和牛凝血酶等促使凝血，然后分别监测凝血时
                                              [19]
        黄苷具有较强的抗氧化能力。Hisashi M 等 通过自由                       间、血液活化部分凝血活酶时间、前凝血酶时间和凝血
        基清除试验发现，土大黄苷具有较强的清除 1，1-二苯                          酶时间等凝血指标，结果发现，土大黄苷和丹叶大黄素
        基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的能力；还可抑制兔血                        均无抗凝血作用。该项目研究者又以离体大鼠血小板
        红细胞膜的脂质过氧化。                                         为研究对象，以腺苷二磷酸（ADP）和胶原蛋白作为促凝
                      [20]
            Zhang R 等 以仓鼠肺成纤维细胞 V79-4 为研究对                  剂诱导大鼠血小板聚集以考察土大黄苷和丹叶大黄素
        象，通过 H2O2 处理 V79-4 细胞后发现，土大黄苷对细胞                    的抗血小板凝集活性。浊度分析试验结果显示，土大黄
        内过氧化物、DPPH 自由基和H2O2等均具有较好的清除                        苷和丹叶大黄素均可显著抑制 ADP 和胶原蛋白引起的
        能力，其作用机制与激活H2O2酶有关。                                 大鼠血小板凝集，且两者对ADP的抑制效果均强于对胶
        1.4 抗肺纤维化作用及机制                                      原蛋白。研究者进一步进行动物实验，分别通过灌胃给
            肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质                           药（土大黄苷，25～50 mg/kg）和腹腔注射给药（丹叶大黄
        聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾                            素，5 mg/kg）方式处理大鼠3 h后，采集大鼠血小板并分
        病的终末期改变 。土大黄苷可通过抑制原代肺纤维                             别利用ADP和胶原蛋白诱导血小板凝集。结果显示，土
                       [21]
        细胞（PLFs）变异、改善肺部炎症、减少胶原蛋白沉积等                         大黄苷可有效抑制 ADP 引起的血小板凝集但对胶原蛋
        途径发挥抗肺纤维化活性。                                        白促凝无抑制作用；丹叶大黄素对ADP和胶原蛋白引起
        1.4.1  抑制 PLFs 变异     小鼠 PLFs 体外研究发现，土大             的血小板凝集均有抑制效果，且对两者的抑制效果相
        黄苷（5 μmol/L）可有效减少 TGF-β诱导的 PLFs 向成纤                 当。最后，通过血栓模型小鼠研究发现，土大黄苷和丹
        维细胞变异；免疫印迹法检测结果显示，土大黄苷可显                            叶大黄素均可显著降低小鼠病死率，且两者的治疗效果
        著抑制TGF-β诱导的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和Ⅰ型                      与阿司匹林相当。
                                                                         [26]
        胶原蛋白（Col Ⅰ）的表达量，同时促进腺苷酸活化蛋白                             Aburjai TA 通过向富含血小板的人血清中加入不
        激酶（AMPK）表达；但向PLFs中加入AMPK 抑制剂后，                      同浓度的土大黄苷溶液共培养 3 min，然后分别加入胶
                                              [22]
        土大黄苷对细胞变异的抑制作用即被阻断 。这提示                             原蛋白和 ADP 以诱导血小板发生凝集反应，结果发现，
        土大黄苷抑制 PLFs 向成纤维细胞变异作用与激活                           土大黄苷可显著抑制胶原蛋白引起的血小板凝集，但对
        AMPK活性有关。                                           ADP引起的血小板凝集的抑制作用偏弱。
        1.4.2  抑制肺部炎症因子表达            Tao L 等 通过博莱霉          1.6  抗过敏作用及机制
                                            [22]
        素诱导肺纤维化模型小鼠，然后用不同剂量土大黄苷                                 Park EK 等 通过灌胃和腹腔注射 2 种不同给药方
                                                                         [25]
        （25～100 mg/kg）连续灌胃给药14 d后发现，土大黄苷可                   式研究土大黄苷对免疫球蛋白 E（IgE）介导的小鼠抗皮
        显著改善博莱霉素引起的小鼠体质量减轻，提高小鼠存                            肤过敏反应发现，土大黄苷（100 mg/kg）经口服给药抑制
        活率和肺指数从而抑制肺纤维化发展；通过检测小鼠气                            率可达 53％，但土大黄苷腹腔注射给药抑制率仅为
        管肺泡灌洗液中炎症相关因子水平发现，土大黄苷可显                            18％；提示土大黄苷经口服给药方式可有效发挥抗过敏
        著抑制小鼠肺细胞中TGF-β 1、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症                作用，但作用机制还有待进一步研究。
        因子的分泌；此外，土大黄苷还可抑制 MPO 活性、抑制                         1.7 降血糖作用及机制
        博莱霉素引起的 HIF-1α过表达。这说明土大黄苷可显                             胰岛素与细胞糖吸收能力具有剂量依赖性，当糖浓
                                                                                                         [27]
        著抑制小鼠肺部炎症反应。                                        度达到一定量时，胰岛素将不再提高葡萄糖的吸收 。
        1.4.3  减少胶原蛋白沉积          赖氨酰氧化酶（Lox）可在细             Choi SB等 向3T3-L1脂肪细胞培养液中分别加入0.2、
                                                                     [28]
        胞外基质氧化胶原蛋白和弹性蛋白上的特殊氨基酸残                             10 nmol/L 胰岛素，然后加入土大黄苷观察细胞糖摄取
        基，使胶原蛋白和弹性蛋白形成共价键，在创伤修复方                            情况后发现，土大黄苷可显著提高细胞糖摄取量；继而
        面发挥重要作用 。相关研究发现，土大黄苷可抑制                             研究土大黄苷对3T3-L1脂肪细胞中三酰甘油（TG）累积
                       [23]
        TGF-β诱导的 PLFs 细胞中 Lox2 的表达上调；在博莱霉                   的影响后发现，土大黄苷（50 μmol/L）可提高细胞液中
        素诱导的肺纤维化模型小鼠中，土大黄苷还可以抑制                             TG 的含量，且效果与胰岛素增敏剂吡格列酮类似；此
        Lox2 mRNA 及蛋白的表达，同时降低α-SMA 和 Col Ⅰ                  外，利用 Min6 细胞研究土大黄苷对胰岛素分泌的影响
        等胶原蛋白沉积 。                                           发现，土大黄苷在低糖或高糖基质中均不会增强胰岛素
                      [22]
        1.5  抗血栓作用及机制                                       分泌；在α-葡萄糖淀粉酶体外抑制试验中发现，土大黄
            血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补                           苷对α-葡萄糖淀粉酶活性无抑制作用。以上结果提示，


        ·1388  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11                                中国药房    2020年第31卷第11期
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