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Web of Science等数据库中组合查询 2000 年 1 月－2020            MB231细胞的群落形成、转移和组织入侵；同时，经人脐
        年 1 月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献 173                       静脉内皮细胞（HUVEC）试验和鸡胚尿囊膜试验发现，
        篇，其中有效文献36篇。现对土大黄苷的药理作用及机                          土大黄苷可通过抑制血管生成因子（VEGF）表达从而有
        制进行总结归纳，以期为土大黄苷相关的新药开发及临                           效抑制血管网络生成，提示土大黄苷可通过抑制原发肿
        床应用提供参考。                                           瘤细胞扩散和组织入侵，从而控制恶性肿瘤发展。
        1 土大黄苷的药理作用及机制                                     1.1.4  抑制脂肪酸合成酶活性及表达                脂肪酸合成酶
        1.1 抗肿瘤作用及机制                                       （FAS）是催化合成长链脂肪酸的关键酶，相关研究发现，
            土大黄苷对肝癌、乳腺癌、肺腺癌、人口腔表皮样                         在多种肿瘤细胞中FAS表达量明显增高，但正常细胞中
        癌、人前列腺癌、胃癌等多种癌细胞均具有抗肿瘤活性，                          却未见此变化，提示FAS抑制剂可作为抗肿瘤药物的新
                                                                          [10]
                                                                                    [11]
        主要作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋                           药研发方向之一 。Li P 等 通过细胞外试验研究发
        亡、抑制肿瘤细胞转移和血管生成、抑制肿瘤细胞脂肪                           现，土大黄苷可抑制FAS活性，其半数抑制浓度（IC50 ）为
        酸合成酶活性及表达等多种途径。                                    73.2 μmol/L；进一步使用不同浓度土大黄苷（100～400
                                        [4]
        1.1.1  抑制肿瘤细胞增殖         时小燕等 利用不同浓度的               μmol/L）处理人乳腺癌 MCF-7 细胞 24 h 后发现，土大黄
        土大黄苷溶液（100～250 μmol/L）处理人肝癌 SMMC-                  苷浓度为100 μmol/L时即可显著抑制细胞内FAS活性；
        7721细胞12～48 h后，分别观察细胞形态并检测肝癌细                      同时，免疫印迹试验结果显示，土大黄苷可抑制 FAS 的
        胞的增殖抑制率、超氧化物歧化酶（SOD）活性。结果表                         表达，且呈浓度依赖性。
        明，土大黄苷在 100～250 μmol/L 范围内可显著抑制肝                   1.2 抗炎作用及机制
        癌细胞增殖，且呈现出浓度和时间依赖性；此外，土大黄                              土大黄苷具有一定的抗炎活性，其主要作用机制包
        苷对肝癌细胞的抑制作用与SOD活性成正相关，说明土                          括抑制炎症因子表达和减少炎症介质产生。
        大黄苷对肝癌增殖抑制机制可能与增强SOD活性有关。                          1.2.1  抑制炎症因子表达          溃疡性结肠炎是一种慢性、
                    [5]
            赵素容等 以乳腺癌 SK-BR-3 细胞为研究对象，使                    易反复的炎症性肠病，其发病机制尚不完全明确，但肠
        用不同浓度土大黄苷溶液（50～600 μmol/L）处理细胞                     上皮屏障的破坏和持续产生的促炎性细胞因子已证实
                                                                              [12]
        72 h后发现，不同浓度土大黄苷对SK-BR-3细胞均有增                      是其发病的重要因素 。相关研究发现，土大黄苷（100
        殖抑制作用，且具有时间和浓度依赖性；另外，磷酸化蛋                          mg/kg）可显著降低葡聚糖硫酸钠诱导的急性胃肠炎模
        白激酶 B（p-Akt）蛋白的表达水平随土大黄苷的浓度增                       型小鼠的疾病活动指数，同时保护肠黏膜细胞和结肠组
        加而减少，提示土大黄苷抑制乳腺癌细胞增殖的作用机                           织，抑制髓过氧化物酶（MPO）活性，还可显著降低多种
        制可能与抑制p-Akt蛋白的表达有关。                                炎症因子[肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-
        1.1.2  诱导肿瘤细胞凋亡           赵素容等 采用 Annexin          1β）、IL-8、IL-10]水平，抑制致炎因子IL-1β、转化生长因
                                           [6]
        V-FITC/PI双染色法考察了土大黄苷对SK-BR-3细胞凋                    子β（TGF-β）的 mRNA 表达；土大黄苷可显著抑制 NL-
        亡的影响。结果表明，土大黄苷在 100～400 μmol/L 范                   RP3 炎性小体活性，抑制 Caspase-1 和环氧合酶 2 的表
        围内可显著诱导SK-BR-3细胞凋亡，其机制可能包括抑                        达；此外，土大黄苷还可通过抑制肠上皮细胞凋亡、调
                                                                                                     [13]
        制 B 淋巴细胞瘤 2（Bcl-2）蛋白表达，促进凋亡前体蛋白                    节肠道紧密连接蛋白，从而发挥抗结肠炎的作用 。
       （Bax蛋白）表达以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）等多                        脂氧合酶（LOX）是不饱和脂肪酸代谢的关键酶类，
        个方面的协同作用。                                          可刺激炎症因子的产生，参与多种炎症反应过程 。
                                                                                                        [14]
            Hiroshige H 等 使用不同浓度土大黄苷（50～200                Ngoc TM等 通过体外试验证实，土大黄苷可与亚油酸
                                                                      [15]
                        [7]
        μmol/L）溶液处理人胃癌KATO Ⅲ细胞3 d后发现，细胞                    在 LOX 的活性部位产生竞争性结合，从而抑制 LOX 活
        微观形态发生了显著变化且细胞基因组DNA裂解为寡                           性，提示土大黄苷可通过抑制LOX活性发挥抗炎活性。
        核苷酸碎片，说明土大黄苷可诱导 KATO Ⅲ细胞凋亡；                        1.2.2  抑制炎症介质产生          一氧化氮（NO）是由 NO 合
        当向土大黄苷处理组添加抗氧化剂（N-乙酰-L-半胱氨                         酶（NOS）氧化L-精氨酸生成的炎症介质，其过量表达在
        酸，5 mmol/L）后发现，土大黄苷对该细胞的诱导凋亡效                      炎症反应中发挥了重要作用 。相关研究发现，土大黄
                                                                                    [16]
        果消失，说明其诱导细胞凋亡的机制与活性氧有关。                            苷和丹叶大黄素均可抑制脂多糖诱导的小鼠腹膜浆细
        1.1.3  抑制肿瘤细胞转移和血管生成               癌细胞转移是          胞、骨髓造血细胞和贴壁细胞中NO的产生，且丹叶大黄
        恶性肿瘤的先兆，也是导致癌症高病死率的重要因素之                           素抑制效果优于土大黄苷；免疫印迹法检测结果显示，
          [8]
                     [9]
        一 。Kim A 等 通过划痕迁移（侵袭）试验、转板迁移                       丹叶大黄素（100 μmol）可完全抑制诱导型NOS（iNOS）的
       （侵袭）试验和 3D 球形细胞侵袭试验发现，不同浓度土                         表达 。Wei WC 等 在土大黄苷治疗葡聚糖硫酸钠诱
                                                               [17]
                                                                            [13]
        大黄苷（25～100 μmol/L）可通过抑制缺氧诱导因子 1α                   导的急性胃肠炎模型小鼠研究中发现，土大黄苷亦可以
       （HIF-1 α）信 号 通 路 进 而 有 效 抑 制 人 乳 腺 癌 MDA-           抑制 iNOS 的表达。以上研究表明，土大黄苷和丹叶大

        中国药房    2020年第31卷第11期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11  ·1387  ·
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