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在表 2 总结的抗肿瘤药物特殊适应证用法中，药物 大剂量甲氨蝶呤合理用药的规范化。顺铂的肾毒性是
的毒副作用需要采取相应方法予以监测和减缓：环磷酰 大剂量用药的主要限制，应采用充分的水化治疗减轻其
胺的代谢产物对尿路有刺激性，大剂量给药时应水化、 毒性。基于此，这类药物在临床使用中应注意个体差
利尿，促进代谢产物排出，同时给予美司钠，并密切关注 异，必要时进行TDM。
肝肾功能，及时调整治疗剂量。甲氨蝶呤相关代谢酶基 2.3 新型抗肿瘤药物联合用药方案
因存在多态性，大剂量给药血药浓度易受诸多因素影 临床批准的新型抗肿瘤药物主要包括小分子靶向
响，给药前后涉及到水化、碱化、亚叶酸钙解救、尿pH监 药物和大分子单克隆抗体类药物。对新型抗肿瘤药物
测，以及输注时间、出入量记录等，其治疗指数低、毒性 与传统化疗药物联用方案和新型抗肿瘤药物相互之间
大，可能引发肾毒性、骨髓抑制，用药风险极高，需要进 联用方案中涉及用药先后顺序的部分进行总结，并阐述
行治疗药物监测（TDM） [12-13] 。另外国内的《大剂量甲氨 原因和依据，详见表3。
[14]
蝶呤临床用药指南》 正在制订过程中，该指南适用于 由表3可知，不同作用机制的抗肿瘤药物合理联用，
表3 新型抗肿瘤药物联合用药方案中的用药顺序
Tab 3 Sequence of drug use in new antitumor drugs combination plan
联合用药方案 给药顺序 作用机制 依据
分子靶向抗肿瘤药物联用传 多西他赛→（同时或之后）吉非替尼 EGFR抑制剂吉非替尼可消除化疗药（如多西他赛）对细胞周期的抑制作用 [38]
统化疗药物
利妥昔单抗→环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松 利妥昔单抗与B淋巴细胞CD20结合后，可使对化疗耐药的细胞恢复对化疗药物的敏感性，提 罗氏制药有限公司生产的利妥
（CHOP方案） 高CHOP方案化疗的肿瘤细胞杀伤率 昔单抗注射液说明书
西妥昔单抗→（滴注结束1 h后）伊立替康 细胞因子释放综合征（CRS）通常发生在滴注西妥昔单抗后的1 h内，用药期间应严密监护输 德国默克制药有限公司生产的
液相关反应，且应在滴注结束1 h无严重不良反应后给予伊立替康 西妥昔单抗说明书
帕妥珠单抗/曲妥珠单抗→紫杉类药物；蒽环类药物→帕 减少药物相关不良反应发生率 [11]
妥珠单抗/曲妥珠单抗
靶向免疫检查点药物联用传 铂类→纳武利尤单抗 化疗通过降低瘤负荷暴露新抗原改变肿瘤微环境，恢复免疫监视、增加对肿瘤的免疫反应，提 [39]
统化疗药物 高肿瘤免疫治疗临床疗效
分子靶向抗肿瘤药物联用靶 血管内皮生长因子（VEGF）类药物→PD-1/CTLA-4抑制 VEGF-A能降低内皮细胞上黏附因子的表达，先使用VEGF靶向药可提高T细胞对肿瘤的浸 [40-41]
向免疫检查点药物 剂 润，再与如PD-1等免疫检查点药物联用可产生协同效应
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）类药物→CTLA-4抑制剂 MAPK用于丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）突变的黑色素瘤，但有药物抵抗。抑制MAPK能够显 [40-41]
著增加肿瘤内T细胞浸润，刺激细胞抗肿瘤T细胞应答抵抗免疫逃逸机制
EGFR→PD-1抑制剂 EGFR会激活NSCLC细胞中PD-L1高表达，肿瘤细胞通过PD-1、PD-L1通路实现免疫逃逸 [40-41]
分子靶向抗肿瘤药物相互联 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但先后顺序均 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作用机制完全互补，序贯给药可以产生更好的协同作用 [11]
用 可
靶向免疫检查点药物相互联 CTLA-4抑制剂→PD-1/PD-L1抑制剂 CTLA-4抑制剂可驱动T细胞进入肿瘤，T细胞数量增多，诱导PD-L1在抗肿瘤微环境的表 [42-43]
用 达，随后抑制抗肿瘤T细胞反应，也增加了PD-1/PD-L1抑制剂的治疗获益机会

可以增强疗效，如传统化疗药物与肿瘤免疫治疗药物或 药物的发展方向。在靶向抗肿瘤药物方面，我国首个抗
分子靶向药物联用、不同作用机制的分子靶向抗肿瘤药 体偶联（ADC）药物 RC48 已经进入临床试验阶段 ；异
[47]
物与免疫检查点药物相互联用等。由于作用机制的不 柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变有望成为新一代神经胶质
[48]
同，在联用中合理的用药顺序可提高抗肿瘤效果，产生 瘤的治疗靶点 。在肿瘤免疫治疗领域，三功能抗体和
协同作用，减轻药物的毒副作用；而对于EGFR突变的肺 双特异性T细胞衔接抗体已分别有药物上市，代表药物
癌患者，在使用TKI类靶向药耐药后使用PD-1抗体治疗 是卡妥索单抗和博纳吐单抗。未来，双特异性抗体的优
效果却并不好，还存在爆发进展的风险 [44-46] 。临床应用 势将进一步扩大，将有望靶向 2 个以上的治疗靶点 。
[49]
中，应明确患者的病理组织学诊断，对有明确靶点的药 最新研究发现，通过抑制活化细胞磷酸化酶1（PAC1）抑
物须进行基因检测后使用并严格遵循适应证用药。 制PAC1通路，可激活T淋巴细胞的防御功能，也为肿瘤
3 结语 免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点 。除了开发新
[50]
抗肿瘤药物临床超常使用具有必要性、重要性和前 药的临床试验外，拓展适应证、前推治疗线数和探索联
[51]
瞻性。首先，在适宜的范围内进行抗肿瘤药物超常使用 合给药方式的多项临床试验也正在进行 。研究结果一
可为临床用药提供必要的安全性保障；其次，临床病例 经证实，将会被纳入正式依据。而传统化疗[如肝动脉
复杂多变，有证据支持的超常用药是临床的重要参考依 化疗栓塞（TACE）介入/射频消融（RFA）/放疗]仍然会在
据；此外，以基础性研究为先导的临床超常用药，可充分 免疫联合治疗中表现出经典且重要的作用；免疫治疗+
发挥前瞻性，推进医药学研究不断发展。随着对肿瘤标 靶向治疗+传统化疗的精准免疫联合方案也将得到更多
志物、基因表型、细分靶点、信号通路以及肿瘤微环境研 应用，为患者提供新的选择。
究的不断深入，靶向治疗和免疫疗法将成为未来抗肿瘤 综上所述，药师在参与临床用药过程中，应紧跟研

·876 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期