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在水溶液中，由 CS 衍生物胶束的疏水基团构成的                        周围释放DOX，对肿瘤细胞具有较强的细胞毒性，从而
        骨架可形成疏水性内核，用于包载难溶性药物，提高药                            提高DOX的疗效。Ullah F等 采用自由基共聚法合成
                                                                                      [10]
        物的生物利用度，并同时保留 CS 原有生物学特性。常                          星形的嵌段共聚物 CS-PEG-甲基醚-甲基丙烯酸甲酯水
        见的 CS 衍生物胶束中疏水性内核有磷酯类、长链脂肪                          凝胶（CpMEM），并以荧光素为疏水模型药物进行研
                               [5]
               [4]
        酸类等 。Thotakura N 等 尝试将棕榈酸（PA）与 CS 共                 究。结果表明，经过 PEG 的表面修饰后，CpMEM 胶束
        价连接，由于分子间氢键、静电作用和范德华力等使得                            在亲-疏水平衡、氢键和溶剂化效应等作用下可改变靶
        抗肿瘤药物三苯氧胺（TAM）在胶束疏水性内核形成过                           向性，并通过 CS 链上基团的静电排斥作用延缓或控制
                                                                    [11]
        程中被包裹其中，结果，CS-PA 载药胶束的包封率和载                         药物释放 。由此可见，经 PEG 修饰的 CS 衍生物胶束
        药量分别为 93.2％和 17.7％；体外释放试验结果显示，                      可避免RES的吞噬，有效延长药物在体内的循环时间。
        TAM聚合物胶束释放的药量比TAM原料药释放的量约
        多 25％，且持续释放时间可达 1 d；同时，由于胶束中的
        TAM无法与红细胞直接接触，从而可使该药的血液毒性
        降低一半左右。由此可见，CS-PA的疏水性内核可提高
        药物的载药量并使其达到缓释效果，且有效降低了药物
                              [6]
        的毒副作用。Liang N 等 采用探针式超声法合成生育
        酚琥珀酸改性 CS（CS-TOS）胶束，利用胶束的疏水性内
        核将紫杉醇（PTX）封装其中，使疏水性药物PTX的包封
        率和载药量分别达到 90.3％和 3.8％；细胞研究结果显
        示，与参比制剂 PTX 注射液相比，PTX 载药胶束展现出
        更强的摄取效应，且随着摄取时间的延长，该胶束的细
        胞摄取量逐渐增大，从而使得药物对肿瘤细胞的抑制作
        用显著增强；该研究还显示，PTX 载药胶束对小鼠宫颈
        癌 U14 细胞的生长抑制率可达 68.0％；同时，该研究还
        通过观察给药后荷瘤小鼠的状态和体质量变化，发现在
        一定的给药剂量下，PTX载药胶束的毒性明显低于参比                                      图1 PEG-CS-LA胶束示意图
        制剂。上述研究表明，疏水性侧链形成的胶束内核可提                            1.3  P糖蛋白（P-gp）抑制功能化修饰
        高 CS 衍生物胶束的包封率和载药量，从而改善药物疗                              P-gp 是一种高度丰富于肠上皮细胞顶端（管腔侧）
        效、降低药物的毒副作用。                                        膜上的转运蛋白，其表达增多可使细胞产生多药耐药
        1.2  长循环功能化修饰                                      （MDR），从而导致肿瘤化疗失败              [12-14] 。因此，口服给药
            聚乙二醇（PEG）是一种用途极为广泛的电中性亲                         时，同时服用P-gp抑制剂可抑制细胞MDR，提高药物的
        水聚合物，可有效改善CS的溶解性、表面电性和生物相                           口服生物利用度，促进药物在胃肠道的吸收，增强疗
        容性 。经PEG修饰的CS可组成亲水性嵌段，在胶束核                          效。Mu YZ 等 制备了一种具有 P-gp 抑制作用的新型
                                                                        [15]
            [7]
        周围形成致密壳体，有效防止生物环境中蛋白质的聚集                            药物载体——槲皮素-CS（QT-CS）载药胶束，用于包载
        和非特异性吸附，从而减少内皮网状系统（RES）对药物                          DOX，该研究发现，QT-CS载药胶束可将DOX的细胞摄
        的吸收，延长药物在体内的循环时间 。Liu GY 等 以                        取量提高到 DOX 溶液的 2.2 倍；同时，还可显著降低人
                                                     [9]
                                         [8]
        两亲性 PEG 化 CS-硫辛酸（PEG-CS-LA）自组装的聚合                   结肠腺癌 Caco-2 单层细胞的跨上皮电阻值（下降约
        物胶束作为肿瘤治疗药物的载体，将难溶性药物阿霉素                            57％），可使 DOX 的表观渗透系数提高到 DOX 溶液的
        （DOX）通过疏水作用包载入胶束核心（如图 1 所示）。                        10.2倍。由此可见，该载药胶束能促进DOX的跨细胞膜
        研究结果显示，该载药胶束在室温下贮存近 120 d 或 2                       转运，使药物绕过P-gp外排泵，从而提高DOX的膜渗透
        mol/L NaCl 溶液中储存 1 d 后仍能维持粒径不变，提示                   性，提高其口服生物利用度。Dou JF 等 发现，与壳聚
                                                                                              [16]
        该载药系统具有较高的稳定性，可防止药物在血液循环                            糖-硬脂酸（CSO-SA）载药胶束相比，由甲氧基聚乙二醇-
        中过早释放；经修饰的 PEG-CS-LA 有较强的蛋白质抗                       聚乳酸（MPP）、CSO-SA 和维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯
        性和抗巨噬细胞吞噬能力，可逃避RES的清除并延长药                          （TPGS）组成的混合胶束可将多西他赛（DTX）的口服生
        物在血液中的循环时间；同时，该载药胶束被肿瘤细胞                            物利用度提高 2.5 倍。该研究结果表明，口服生物利用
        内化后，可有效地从内/溶酶体中逃逸，进一步在细胞核                           度的提高可能与混合胶束中的 TPGS 抑制了 P-gp 介导


        ·764  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 6                                   中国药房    2020年第31卷第6期
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