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代谢快、半衰期短等缺点，将抗癌药物键合在CS衍生物 物的生物利用度。目前，CS 胶束载药系统在黏膜给药
胶束上制成前药，在特定环境下代谢释放可改善药物的 中已逐渐表现出其特有的应用前景 。
[28]
药动学特性，延长药物的作用时间。二羧硼基苯丙氨酸 2.2 眼部给药系统
（BPA）是对恶性肿瘤有高特异性的含硼药物，陈文等 [25] CS 具有独特的生物黏附性，可延长药物在眼部的
将 BPA 接枝到甲氧基聚乙二醇（mPEG）-CS 上，利用硼 停留时间，且眼角膜负电荷与 CS 正电荷之间的静电吸
[29]
[30]
中子俘获治疗法（BNCT）治疗肿瘤，其研究结果表明，经 引可作为眼角膜黏附的主要驱动力 。Lin HR 等 制
BPA 接枝的 mPEG-CS 胶束具有水溶性和长循环特性， 备了普郎尼克-CS 胶束用于眼科给药，该胶束在溶液中
可使药物毒性显著降低且抗肿瘤作用增强。Zhang XQ 分散良好，粒径为 123～232 nm，Zeta 电位为 6.1～9.2
等 研制了一种具有GSH依赖性释放的DOX前药给药 mV。稳定性试验显示，该胶束可在牛血清中保持粒径
[26]
系统——DOX-3，3′-二硫双（N-羟基琥珀酰亚胺丙酸 不变，且在磷酸盐缓冲液中未发生聚集，表明该制剂可
酯）-CMCS（DOX-DSP-CMCS），该化合物可在水中自组 维持眼部药物释放并防止给药后视力模糊。由此可见，
装形成胶束。当环境中 GSH 浓度为 2、10 mmol/L 时， 该胶束制剂在降低眼部给药频率和提高患者用药依从
[31]
DOX 的最大累积释放率分别为 37.2％、80.3％，表明 性方面具有较大潜力。赵晓亮等 以 N-辛基-O-磺酸
DOX-DSP-CMCS的DOX释放量与GSH浓度成正相关， 基-CS（NOSC）胶束作为环孢素 A（CsA）的眼部药物载
呈稳定且有限的药物释放。由此可见，前药型 CS 衍生 体，并以卡波普940作为增稠剂制备眼用制剂，泪液消除
物胶束有利于药物在特定环境中以特定剂量释放，从而 动力学结果显示，该胶束能增加家兔眼部药物浓度，并
实现药物在体内病灶部位的选择性释放，增强疗效。 显著延长 CsA 的角膜前滞留时间；药效学实验表明，该
综上，CS 衍生物胶束的功能化修饰可改善药物的 胶束能够提高干眼症模型兔的泪液分泌值，使泪膜稳定
生物药剂学与药动学特性，增强药物的膜渗透性，实现 性恢复至正常水平，对眼部疾病（如干眼症）的治疗具有
药物的定向、定位、定时及缓控释放，其功能特点详见 潜在的应用前景。由此可见，在眼部给药中，某些独特
表1。 的CS衍生物提高了药物的角膜穿透力并延长了药物的
表1 CS修饰残基的功能和特点 眼部滞留时间，从而增强了疗效，故笔者认为CS衍生物
作为一种新型辅料，在眼部给药系统中应用广泛，颇具
基团功能 特点 参考文献
疏水骨架 构成胶束疏水内核 [4-6] 应用前景。
长循环 避免单核巨噬细胞系统吞噬，长效缓释，改变靶向 [7-11] 2.3 口服给药系统
P-gp抑制 抑制MDR，提高药物口服生物利用度 [12-16]
靶向 配体修饰载体，与靶器官/组织受体结合，促进载药靶向分布 [17-21] CS衍生物胶束作为口服给药系统可保护药物免受
刺激信号响应 信号响应基团修饰载体，微环境信号响应并释放载药 [22-24] 胃酸和消化酶的破坏，增强药物的胃肠壁渗透性，从而
前药 药物接合于载体，特定环境代谢释放 [25-26]
提高药物的口服生物利用度。为增强难溶性药物水飞
2 CS衍生物胶束在不同给药系统中的应用 蓟宾（SLB）的口服吸收，Yin TJ等 研制了N-辛基-O，N-
[32]
2.1 黏膜给药系统 羧甲基-CS 胶束载体。药动学研究表明，与普通 SLB 混
CS 衍生物胶束对黏膜有较强的吸附作用，其结构 悬液相比，该胶束的口服生物利用度提高了1.8倍，其吸
中的氨基能与黏膜中的蛋白质分子形成氢键而紧密结 收速率常数（Ka ）和有效渗透率（Peff ）均显著大于 SLB 混
合，从而延长药物在黏膜上的滞留时间，同时还能可逆 悬液（P＜0.05），提示该载药胶束可显著提高胃肠道对
地打开上皮细胞的紧密连接，增强胶束材料在胃肠道、 SLB 的吸收。Wang XY 等 制备了包载 PTX 的 CMCS-
[33]
鼻和肺等上皮组织的渗透性，促进药物的吸收，从而提 大黄酸（CR）胶束，与PTX注射液相比，该载药胶束可显
[27]
高药物的生物利用度 。Mahmood A等 合成了CS-硬 著增加 PTX 的血药浓度，其口服给药的药-时曲线下面
[27]
脂酸（SA）-巯基乙酸（CSA-TGA）胶束，因胶束中的硫醇 积（AUC0-48 h ）[（7.9±0.9）μg·h/mL]和峰浓度（cmax ）[（1.4±
基可与黏膜表面共价结合，从而延长了所载药物在肠黏 0.3）μg/mL]分别比 PTX 注射液高 16 倍和 27 倍，提示该
膜和阴道黏膜上的滞留时间，使药物呈现零级释放的特 胶束能增强PTX的口服吸收。口服给药方便快捷、患者
性；该胶束粒径小[（26.3±26.9）nm],可透过黏膜表面的 用药依从性好，应用广泛，但口服给药面临一系列的生
黏液层，并通过硫基与黏膜表面蛋白结合，在黏附部位 理障碍，如胃肠道 pH 环境、黏液屏障、肠道上皮细胞屏
释放药物。Sosnik A等 成功制备了包载抗病毒药茚地 障以及 P-gp 外排等，而 CS 衍生物胶束的多样化功能修
[28]
那韦的CS-聚N-异丙基丙烯酰胺热敏胶束，该胶束除具 饰，为上述问题的解决及剂型的优化提供了方向。
有热敏特性外，保留了CS的生物黏附性，可用于黏膜给 2.4 靶向给药系统
药。由此可见，采用生物黏附性 CS 材料构建的载药系 通过对 CS 衍生物胶束进行修饰改造，可增强胶束
统，能增强药物与黏膜上皮细胞的接触，有利于提高药 的靶向性，是改善 CS 衍生物胶束药物传递性能的关
·766 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 6 中国药房 2020年第31卷第6期
