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的 MDR 有关。由此可见，采用具有 P-gp 抑制作用的基 1.5 刺激信号响应功能化修饰
团修饰的CS衍生物胶束递送抗肿瘤药物可在一定程度 CS 衍生物的氨基可在碱性条件下去解离化，形成
上降低 P-gp 对药物的外排作用，提高机体对药物的吸 大量氢键，使分子链收缩，药物难以透过，表现为“关”；
收，提高疗效。尽管已有大量研究报道了多种具有P-gp 在酸性条件下，氨基解离荷正电，由于同种电荷的相互
抑制作用的 CS 衍生物胶束，但仅有少数可用于临床研 排斥，聚合物网络扩张，药物通透率高，表现为“开”，因
究 [13-14] 。因此，具有P-gp抑制作用的CS衍生物胶束的临 而可以暂时打开紧密的细胞间上皮连接，以促进 CS 衍
床应用效果仍有待进一步研究。 生物对药物的摄取 。在响应刺激的传递系统中，敏感
[22]
1.4 靶向功能化修饰
型 CS 衍生物胶束具有微环境（如肿瘤部位微环境）的
药物在特定区域的靶向定位具有双重优势：增强治
刺激信号响应功能，如 pH 敏感型和氧化还原敏感型
疗效果的同时可减少给药量；降低药物因非靶向分布所
等。羧甲基壳聚糖（CMCS）作为一种 CS 衍生物，同时
[17]
引起的毒副作用 。因此，抗肿瘤药物的靶向定位在临
含有—NH2和—COOH基团，具有良好的水溶性，可以在
床治疗中具有重要作用和广阔前景。作为纳米制剂的
[22]
[23]
CS 载药胶束可借助实体瘤的增强渗透和滞留效应 较为广泛的 pH 范围内溶解 。Dai YX 等 首先合成
（EPR）提高药物的靶向性，改善药物治疗效果。但仅仅 CMCS 接枝聚ε-己内酯共聚物（CMCS-PCL），用于制备
利用这种被动靶向的作用机制依然无法避免药物对正 载阿帕替尼的 CMCS-PCL（CPA）胶束。pH 敏感型试验
常组织的损伤 。因此，通过对 CS 衍生物的功能化修 和体外释放试验结果显示，CPA 胶束在 pH 7.4（100～
[18]
饰，将肿瘤细胞特异性识别配体作为靶向基团连接到 150 nm）和 pH 6.4（300～350 nm）下展现出不同的粒径
CS衍生物胶束上，使药物与靶器官/组织上的受体结合， 大小，且在pH 6.4时的药物释放速度快于pH 7.4；当CPA
以提高载药胶束对肿瘤组织和细胞的选择性，实现其主 胶束的接枝率增加时，释放速度减慢。可见，载药 CPA
动靶向作用；同时，CS衍生物胶束的长循环作用可进一 具有一定的 pH 响应特性，可以在肿瘤微酸性环境中迅
步促进载药胶束的靶向分布，降低肿瘤细胞耐药性，减 速释放药物，提高疗效（如图3所示）。还原敏感型药物
小细胞毒性 。Wang GH 等 以转录激活剂（TAT）-CS 递送系统是基于细胞内外还原型谷胱甘肽（GSH）浓度
[18]
[19]
接枝聚-3-碳苄氧基赖氨酸（CPCL）为基础，研发出一种 [24]
的显著性差异而设计的。例如，Huo MR 等 合成了一
高效的核靶向共传递载体，以CS为亲水性骨架，将TAT
种包载PTX且具有氧化敏感性（即含有二硫键）的O，N-
共价物接枝在CS胶束上，可将DNA和药物直接传递到
羟乙基壳聚糖-辛胺（HECS-ss-OA）胶束。肿瘤抑制试验
癌细胞的细胞核，实现DNA和药物的协同核靶向传递，
结果显示，与不含二硫键的非氧化敏感胶束（对肿瘤细
促进载药的靶向释放，充分发挥抗癌药物的药效（如图2
胞的抑制率为 26.9％）和 PTX 注射液（对肿瘤细胞的抑
所示）。其中，TAT可识别核孔复合物（NPCs），引导胶束
制率为 12.1％）相比，敏感型 HECS-ss-OA 载药胶束（对
将蛋白质和 DNA 传递到细胞核中，从而有效杀死癌细
肿瘤细胞的抑制率为39.3％）能显著提高PTX的抗肿瘤
胞。CS 胶束本身为纳米级，在实体瘤的高通透性和滞
胃效应（EPR）的作用下可通过靶向作用聚集于肿瘤组 效果，表明其在抗肿瘤药物的特异性递送方面具有一定
织；同时，对胶束表面进行配体或抗原修饰，能进一步增 应用潜力。由此可见，利用刺激信号响应基团功能化修
强其主动靶向作用，克服药物在体内分布广、毒副作用 饰CS胶束，构建肿瘤微环境敏感性给药系统，是提高抗
严重的缺点，提高抗肿瘤药物的药效 [20-21] 。 癌药定向输送、智能释放的重要手段。
pH 7.4
pH 7.4 pH 7.4
图 3 pH 7.4 和 pH 6.4 时 CPA 胶束的形成及其药物释
放的原理图
1.6 前药功能化修饰
图2 TAT-CPCL 的合成 小分子抗癌药物通常具有较大的毒副作用，并具有
中国药房 2020年第31卷第6期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 6 ·765 ·
