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在中国知网、万方数据库、PubMed、Elservier、Springer-             色素瘤小鼠后发现，NV-DOXIL-2 可富集在肿瘤部位并
        Link 等数据库中组合查询2000 年1月－2019年10月发                   明显抑制肿瘤生长，且能够减少 rIL-2 在血液中的损失
        表的相关文献。结果，共检索到相关文献379篇，其中有                         并控制其在肿瘤部位的缓释，还可促进树突状细胞的成
        效文献52篇。基于此，对生物膜纳米系统在免疫刺激性                          熟，促进 CD8 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞的浸润和活
                                                                       +
        细胞因子、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和                          化。该设计利用细胞膜磷脂双分子外层亲水，内层疏水
        免疫微环境的调节等肿瘤免疫疗法方面的应用，报道                            的特性，形成天然的载药空腔负载DOX，同时利用细胞
        如下。                                                膜表面的功能性蛋白对免疫刺激因子的吸附作用，实现
        1 生物膜纳米系统概况                                        用一种天然囊泡共同负载化疗药物和免疫刺激因子2种
            生物膜作为细胞的重要组成部分，在体内扮演着重                         成分，进而达到化疗和免疫治疗的协同作用。
        要角色。其外观呈双分子层结构，成分主要是脂质、蛋                               此外，肿瘤微环境响应型纳米药物载体因具有良好
                                                                                    [25]
        白质以及少量糖类，承担着细胞间物质交换、信息传递                           的控释效果而得到广泛研究 ，利用细胞膜表面对免疫
              [7]
        等重任 。此外，生物膜表面保留了活细胞表面的重要                           刺激因子的特异性吸附，可以实现生物膜纳米载药颗粒
                                                                                           [26]
        分子结构和理化性质，例如红细胞膜通过表面表达                             设计和功能的多样化。如 Song Q 等 利用红细胞膜吸
        CD47 分子激活信号肽 SIRPα（SIRPα），向机体发出“别                  附 IL-2，内部包裹载有紫杉醇的 pH 响应型水凝胶。该
                                        [8]
        吃我”信号，从而成功躲避机体的清除 。基于红细胞膜                          生物膜纳米粒子既具有肿瘤微环境 pH 响应特性，可控
                                                  [9]
        的纳米药物递送系统已经得到广泛研究和应用 。因                            制药物释放，又可以调节肿瘤免疫微环境，刺激机体免
        此，将生物膜与药物进行包裹组装成仿生载药纳米颗                            疫应答，从而显著提高肿瘤化疗效果。
        粒，不仅能增加纳米颗粒的生物相容性，还能大大降低                           2.2 在单克隆抗体和免疫检查点抑制剂中的应用
        纳米颗粒进入血液后被人体免疫系统中的网状内皮组                                在肿瘤免疫疗法中 CTLA-4 单抗和 PD-1/PD-L1 单
                                                                                            [27]
        织或单核吞噬细胞识别并清除的概率，并可有效抑制纳                           抗是具有代表性的免疫检查点抑制剂 。2011年，相关
                               [10]
        米颗粒表面蛋白冠的形成 。天然生物膜纳米载体具                            临床试验证实CTLA-4抗体Ipilimumab能显著提高肿瘤
        有以下特点：（1）保留细胞膜表面的基本理化性质和生                          患者生存率，美国FDA将其批准用于转移性黑色素瘤的
                                                               [28]
        物活性，生物相容性好，安全可降解；（2）低免疫原性；                         治疗 。2014年，Nivolumab和Pembrolizumab 2种PD-1
       （3）可逃避血液清除，实现长效循环和药物缓释；（4）表                         检查点抑制剂被批准用于黑色素瘤的治疗 。2015－
                                                                                                 [29]
        面可进行基因工程修饰，便于靶向多肽、功能性蛋白及                           2016年，美国FDA先后批准将Nivolumab、Atezolizumab
        抗体的展示；（5）成本低廉，可实现细胞工程制备                  [11-13] 。  和Pembrolizumab作为黑色素瘤和非小细胞肺癌的二线
        2 生物膜纳米系统在肿瘤免疫治疗中的应用                               治疗药物    [29-30] 。免疫检查点抑制剂的一系列突破性研究
                                                                                                [31]
            肿瘤免疫治疗致力于通过激活机体自身的抗肿瘤                          进展于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖 。但是，由
        免疫应答攻击肿瘤细胞，从而有效抑制肿瘤的发生、发                           于缺乏有效的机体内递送策略，游离的抗体在血液中的
        展及复发    [14-16] 。经过长期的探索研究，目前主要的肿瘤                 循环时间短，且容易被血液清除，降低了抗体的生物活
                                                                                                   [27]
        免疫治疗手段有：免疫刺激性细胞因子、单克隆抗体、免疫                         性，无法实现有效富集，从而降低了其治疗效果 。
                                                                       [32]
        检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫微环境的调节等                   [17-18] 。研     Gao L等 使用抗人端粒酶逆转录酶（hTERT）的单
        究表明，生物膜伪装的纳米颗粒能更好地适应复杂的机                           克隆抗体（mAb）作为模式抗体制备纳米颗粒，然后包封
                  [19]
        体生理环境 。利用生物膜独特的表面理化性质，能够                           于红细胞膜中，获得红细胞膜包被的抗 hTERT mAb 纳
        提高细胞因子、单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的递送                           米颗粒递送系统。体外细胞摄取试验结果表明，与游离
        效率，从而有效调控包括抗原提呈细胞APCs、树突状细                         的抗 hTERT mAb 比较，红细胞膜包被的抗 hTERT mAb
        胞或T细胞在内的免疫细胞，为肿瘤免疫治疗策略的研                           纳米颗粒能在肿瘤细胞内大量富集；此外，药动学研究
        究提供了新思路和新方法           [17，20-21] 。                 表明，红细胞膜囊泡可以显著延长纳米颗粒在血液中的
        2.1 在免疫刺激性细胞因子中的应用                                 循环时间并增加曲线下面积（AUC）；通过肿瘤组织的冷
            白细胞介素（IL）是由多种细胞产生并作用于多种                        冻切片证明，与游离 hTERT mAb 和未包膜的纳米颗粒
        细胞的一类细胞因子，在传递信息、介导免疫细胞增殖                           比较，红细胞膜包被的抗 hTERT mAb 纳米颗粒可以更
        和活化以及各类炎症反应中扮演着重要角色 。重组                            有效地积累在肿瘤组织中。这项研究结果提示，红细胞
                                                [22]
        白细胞介素 2（rIL-2）作为重要的免疫刺激细胞因子，在                      膜包被的抗hTERT mAb 纳米颗粒是一种有效的单克隆
        调节细胞凋亡方面发挥了重要作用，于 1992 年被美国                        抗体递送系统，可增加抗体类生物大分子药物在体内的
        FDA批准用于治疗转移性肾癌，1998年被批准用于治疗                        长循环和细胞摄取。
        转移性黑素瘤 。Wu T等 将rIL-2吸附在负载阿霉素                           此外，利用基因工程技术，将单克隆抗体直接修饰
                    [23]
                               [24]
       （DOX）的纳米囊泡（NV-DOXIL-2）中，再静脉注射给黑                     在生物膜表面，作为肿瘤靶向分子，可以制备具有肿瘤

        中国药房    2020年第31卷第5期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 5  ·637  ·
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