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特异性靶向功能的生物膜纳米药物传递系统 。Liu X 疫反应，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移和复发 。2010
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等 通过将肝癌特异性膜蛋白GPC3和卵巢癌特异性膜 年4月29日，首个癌症治疗疫苗Sipuleucel-T（Provenge）
蛋白Claudin4的全长抗体表达在细胞膜表面，获得具有 被美国FDA批准用于晚期前列腺癌的治疗，推动了肿瘤
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靶向性的多功能纳米囊泡，内部装载造影剂后，可实现 疫苗的研究和发展 。
活体肿瘤部位的多模态成像。通过装载化疗药物，既可 长期以来，肿瘤抗原递呈的靶向性、有效性及安全
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以实现药物的靶向递送，还能够在肿瘤部位启动抗体依 性严重制约了肿瘤疫苗的发展 。Fang RH等 利用小
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赖的细胞介导细胞毒性作用（ADCC）。该研究以细胞膜 鼠黑色素瘤细胞膜包裹寡聚核酸佐剂分子形成纳米颗
纳米载体为基础，利用单克隆抗体靶向肿瘤部位引导肿 粒，其中黑色素瘤细胞膜相对完整地保留了肿瘤细胞表
瘤药物的递送，并实现化疗和免疫疗法2种策略的联合。 面的组成成分和理化性质。结果表明，这种伪装策略可
免疫检查点抑制剂作为临床批准使用的单克隆抗 以增加纳米疫苗的血液循环时间，并可靶向淋巴结，有
体，如何有效保持其生物活性至关重要。有研究采用肿 效诱导抗原提呈细胞的成熟，刺激T细胞的增殖和免疫
瘤细胞膜包裹模式抗原，形成仿生纳米颗粒（TOP- 应答。这种来源于肿瘤细胞膜的纳米囊泡，其表面携带
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Si@AcDEX@B16.OVA） 。该仿生纳米颗粒在体液中 肿瘤细胞特异性抗原，克服了肿瘤抗原突变率高、抗原表
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能快速降解释放硅酸，促进树突状细胞的成熟；在酸性 达多样化的问题。此外，Liu WL等 利用肿瘤细胞和树
条件下降解能上调主要组织相容性复合体（MHC）分子 突状细胞获得杂化细胞膜构建出的纳米疫苗，因其表面
的表达。体外试验结果表明，该纳米颗粒可刺激树突状 具备肿瘤细胞和免疫细胞多种特异性分子，可以模拟抗
细胞上调白细胞分化抗原 CD80 和 CD86 共刺激信号及 原提呈细胞的功能，直接激活T细胞抗肿瘤免疫反应。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，并能刺激 MHC 分子交 细胞膜良好的柔韧性使其可以包覆在多种尺寸、组
叉递呈抗原；体内试验表明，单纯注射抗白细胞分化抗 分和理化性质不同的纳米颗粒表面，增加了细胞膜纳米
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原 CTLA4 单克隆抗体组不能增加 CD80 T 淋巴细胞的 颗粒组成的多样性。如 Guo Y 等 利用聚乳酸-羟基乙
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增殖分化，而注射TOPSi@AcDEX@B16.OVA和CTLA4 酸共聚物（PLGA）胶束封装黑色素瘤相关的抗原肽
单克隆抗体后，由于TOPSi@AcDEX@ B16.OVA在肿瘤 TRP2180-182、hgp10025-33，形成粒径均一的纳米颗粒
微酸条件下能上调 MHC 分子表达，因此明显提高了 内核，再通过基因工程技术将靶向Toll样受体4（TLR4）
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CD80 T 淋巴细胞在肿瘤部位的扩张，具有极好的抗肿 的单磷酰脂质（MPLA）插入红细胞膜表面，并将其覆盖
瘤治疗效果。这证明该仿生纳米颗粒能增强单克隆抗 在PLGA纳米内核表面，形成具有靶向性和免疫刺激性
体的治疗效果。 的肿瘤纳米疫苗，即利用MPLA分子主动靶向淋巴系统
有研究利用基因工程将 PD-L1 表达在 293T 细胞膜 的特性，刺激 TLR4 信号通路，激活免疫应答。结果表
上，然后提取囊泡装载1甲基色氨酸（1-MT）免疫激动剂 明，相比于单独注射 PLGA 抗原肽纳米粒子的对照组，
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形成膜包纳米颗粒 。一方面，PD-1 与 293T 细胞表面 该纳米疫苗能提高抗原在淋巴结的滞留，有效地增强γ-
的PD-L1结合，可恢复T细胞的免疫活性；另一方面，利 干扰素的分泌和CD8 T淋巴细胞的免疫应答，在转移型
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用1-MT与树突状细胞表面表达的免疫抑制分子双加氧 黑色素瘤模型中显著抑制肿瘤的生长和转移。
酶（IDO）结合，打破树突状细胞免疫沉默，从而启动抗肿 2.4 调节免疫微环境
瘤免疫应答。将PD-L1表达在细胞膜上，这种策略能够 研究表明，通过调节肿瘤微环境中的炎症反应，可
有效保护PD-L1的生物活性。 以有效抑制肿瘤的侵袭和浸润，从而提高肿瘤免疫治疗
手术切除后的癌症复发仍然是癌症治疗中的重大 的效果，抑制肿瘤转移和复发 [44-45] 。
挑战。但是血小板可以在伤口部位积聚，并与循环肿瘤 Szczerba BM 等 研究证实中性粒细胞能通过释放
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细胞（CTCs）相互作用引发肿瘤微环境中的炎症反应。 大量的细胞因子增强 CTCs 的转移能力，当细胞因子的
受血小板的内在能力和免疫检查点抑制剂临床成功的 释放过程被阻断后，中性粒细胞的促癌症转移效应也会
启发，相关研究者将PD-L1抗体吸附在血小板膜表面制 被抑制。Kang T等 受这一机制的启发，开发了一种纳
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备成纳米颗粒，给予部分切除的黑色素瘤（B16-F10）模 米尺度的模拟中性粒细胞的药物传递系统（NM-NPs）。
型小鼠。结果表明，PD-L1抗体在该血小板包裹的纳米 将中性粒细胞膜涂覆在聚乳酸纳米颗粒表面，内核装载
颗粒到达肿瘤部位后被有效释放，并可显著降低癌症复 第二代蛋白酶体抑制剂 Carfilzomib。与未包膜的纳米
发和转移扩散的风险 。 颗粒相比，NM-NPs 在肿瘤细胞 4T1 早期转移模型中表
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2.3 在肿瘤疫苗中的应用 现出较强的细胞关联性，靶向 CTCs 的能力明显高于未
肿瘤疫苗是通过利用肿瘤细胞相关抗原，配合其他 包膜的纳米颗粒。NM-NPs 能有效促进血液中 CTCs 凋
免疫刺激因子诱导机体激活特异性细胞免疫和体液免 亡，防止早期结节的形成，并在 4T1 细胞转移模型中诱

·638 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 5 中国药房 2020年第31卷第5期